圖 腸道菌群代謝物琥珀酸作用其受體SUCNR1促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞M1極化加重腸缺血再灌注后的急性肺損傷

　　在國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（批準(zhǔn)號：81730058、82172141、82002088）等資助下，南方醫(yī)科大學(xué)劉克玄教授團(tuán)隊(duì)在腸源性肺損傷發(fā)生機(jī)制研究方面取得進(jìn)展，研究成果以“腸道菌群代謝物琥珀酸加重腸缺血再灌注導(dǎo)致的急性肺損傷（Gut microbiota-derived succinate aggravatesacute lung injury after intestinalischemia/reperfusion in mice）”為題，于2022年10月13日在線發(fā)表于《歐洲呼吸病學(xué)雜志》（European Respiratory Journal）。論文鏈接：https://doi.org/10.1183/13993003.00840-2022。

　　腸缺血再灌注損傷（Ischemia/reperfusion, I/R）是一種臨床常見的急危重癥情況，常發(fā)生在創(chuàng)傷、感染、休克、腸梗阻及體外循環(huán)手術(shù)等臨床場景中，不僅引起腸損傷，還因腸屏障破壞后菌群失調(diào)、內(nèi)毒素移位，導(dǎo)致膿毒癥及腸外多器官功能不全。急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）作為腸I/R最為常見的遠(yuǎn)隔臟器并發(fā)癥，是該類患者死亡的主要原因，亦是當(dāng)前呼吸與危重病領(lǐng)域亟需解決的科學(xué)問題之一。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過影響免疫系統(tǒng)功能參與許多肺部疾病的發(fā)生，然而腸I/R所致ALI的作用機(jī)制尚不清楚。

　　該團(tuán)隊(duì)復(fù)制了小鼠腸I/R誘導(dǎo)的ALI模型，同時利用16S rRNA 菌群測序分析發(fā)現(xiàn)腸 I/R引起腸道產(chǎn)琥珀酸的細(xì)菌豐度增加、降解琥珀酸的細(xì)菌豐度減少。此外，腸 I/R還可導(dǎo)致肺內(nèi)琥珀酸的聚集，且肺內(nèi)琥珀酸含量與腸道產(chǎn)琥珀酸細(xì)菌/降解琥珀酸細(xì)菌比值呈正相關(guān)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明腸I/R期間肺內(nèi)積聚的琥珀酸來源于腸道菌群，而腸道菌群代謝物琥珀酸則是導(dǎo)致腸I/R后ALI的重要媒介。該團(tuán)隊(duì)同時收集了臨床上體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期血漿琥珀酸含量升高，且血漿琥珀酸含量與術(shù)后反映肺損傷的相關(guān)指標(biāo)呈顯著正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)琥珀酸與腸I/R導(dǎo)致的ALI有關(guān)。針對分子機(jī)制探討發(fā)現(xiàn)琥珀酸通過促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞M1極化進(jìn)而介導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡和ALI；并且證實(shí)琥珀酸是通過其受體SUCNR1及下游PI3K/AKT/HIF-1α通路介導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞極化及下游反應(yīng)（圖）。

　　該研究從“腸道菌群-腸-肺軸”的角度揭示了腸源性ALI的發(fā)生機(jī)制，同時提出了琥珀酸是急危重癥患者腸源性ALI防治的潛在靶點(diǎn)。