子科生物報道：靶向免疫檢查點的抗腫瘤免疫療法在臨床上已獲得巨大成功，但患者總體響應率較低。臨床研究表明，免疫檢查點抗體治療的有效性取決于腫瘤預先存在的抗腫瘤T細胞反應。其中，先天免疫核酸感受通路中干擾素基因刺激蛋白STING對于T細胞抗腫瘤效應至關重要。但由于STING在全身各組織器官均有表達，系統(tǒng)性激活STING可能導致全身細胞因子風暴而產生毒副作用。因此，STING激動劑抗腫瘤研究存在挑戰(zhàn)，如何安全、有效地特異性激活腫瘤部位STING是當前STING激動劑臨床研究的重要方向。

針對這一科學難題，上海交通大學藥學院/創(chuàng)新免疫治療全國重點實驗室張翱研究團隊在前期cGAS-STING調節(jié)劑研究基礎上（Acta Pharm Sin B 2020, 10, 2272-2298; J Med Chem 2021, 64, 1649-1669；J Med Chem 2021, 64,7667-7690）聯(lián)合藥學院經(jīng)莉莉課題組和中科院上海藥物研究所謝作權研究小組，發(fā)展了一種新型碳酸酐酶靶向的光控STING激動劑偶聯(lián)物，成功實現(xiàn)特異性地激活腫瘤部位的STING。相關研究工作以“Photochemically controlled activation of STING by CAIX-targeting photocaged agonists to suppress tumor cell growth”為題最近在線發(fā)表在英國化學會旗艦期刊Chemical Science (https://doi.org/10.1039/D3SC01896B)。

圖2. 光控STING激動劑在斑馬魚異種移植瘤模型中抗腫瘤免疫效果

在該研究中，聯(lián)合研究團隊首先利用具有高量子產率和水溶性的香豆素類光裂解基團（DEACM）與STING激動劑MSA-2的羧基藥效團進行酯化偶聯(lián)，封閉STING活性，得到光籠型分子1。該分子在450 nm可見光照射下，可時間依賴地釋放STING激動劑。考慮到碳酸酐酶IX（CAIX）在多種腫瘤中特異性表達，團隊進一步在DEACM骨架中引入芳基磺酰胺類CAIX靶頭，以增強腫瘤靶向性，獲得光控STING激動劑偶聯(lián)物2（圖1）。該分子在THP-1細胞和斑馬魚胚胎中能以光照依賴的方式釋放STING激動劑，激活STING及其下游信號通路，且具有一定時間和濃度依賴性。接著團隊采用了斑馬魚異種移植瘤模型評價了2在體內的腫瘤靶向性、抗腫瘤效應和毒性反應。相對于不攜帶CAIX靶頭的1，光控STING激動劑偶聯(lián)物2能夠特異性靶向腫瘤細胞組織，并在可見光照射下激活斑馬魚STING，活化免疫效應細胞，產生更強腫瘤生長抑制活性（圖2）。此外，相對于free激動劑，偶聯(lián)物2還具有顯著降低的系統(tǒng)性免疫激活毒性。該研究為深入探索STING激活機制提供新工具分子，也為基于STING激活的抗腫瘤免疫精準治療提供新思路和策略。

該論文通訊作者為上海交通大學特聘教授張翱、長聘教軌副教授經(jīng)莉莉和研究員丁春勇，以及中科院上海藥物研究所副研究員謝作權。該論文的共同第一作者為上海交通大學藥學院/張江高等研究院研究員丁春勇、聯(lián)培生熊智、碩士生汪雪以及中科院上海藥物研究所博士生杜夢妍。該研究得到上海交通大學鄧劉福教授和華東師范大學徐志愛教授的支持，還受到上海交通大學“雙一流”學科建設項目、重點前瞻布局基金以及國家自然科學基金等支持。