子科生物報道：?Nucleic Acids Research期刊于2023年6月29日在線發(fā)表了北京大學生命科學學院及蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室鄭曉峰教授研究組的題為“ATM–ESCO2–SMC3 axis promotes 53BP1 recruitmentin response to DNA damage and safeguards genomeintegrity by stabilizing cohesin complex”的研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)乙酰轉移酶ESCO2通過穩(wěn)定DNA雙鏈斷裂損傷位點附近的黏連蛋白復合物和促進53BP1 foci形成參與DNA損傷應答過程，維持基因組穩(wěn)定性，揭示了ESCO2在調控結直腸癌耐藥中的分子機制。

細胞受到內、外源刺激常引起DNA損傷，其中DNA雙鏈斷裂（DSBs）是最嚴重的損傷類型之一。為了維持基因組穩(wěn)定性，哺乳動物細胞主要利用非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HR）對DSB損傷進行修復。在癌細胞中DSB損傷修復能力的增強會導致DNA復制速率加快和細胞凋亡逃逸。因此，鑒定在DSB損傷修復過程中發(fā)揮重要功能的蛋白質并闡明其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，有助于為克服放化療耐藥性和尋找癌癥治療新靶點提供理論基礎。已有的研究發(fā)現(xiàn)，乙酰轉移酶ESCO2通過乙?；揎楌みB蛋白復合物（Cohesin）的SMC3亞基使該復合物穩(wěn)定結合在染色質上，ESCO2單基因功能缺失型突變導致的羅伯茨綜合征病人的成纖維細胞呈現(xiàn)對DNA損傷更加敏感的現(xiàn)象，提示ESCO2可能參與DSB損傷修復過程。

該研究通過激光微輻射實驗、免疫熒光實驗和中性彗星實驗發(fā)現(xiàn)ESCO2能夠促進DSB損傷修復過程并維持基因組穩(wěn)定性。研究通過對TCGA數據庫分析發(fā)現(xiàn)ESCO2在結直腸癌病人樣本中異常高表達。在結直腸癌細胞中敲低ESCO2會導致癌細胞對誘導DNA損傷的藥物奧沙利鉑和博來霉素更加敏感。對ESCO2作用機制的進一步研究發(fā)現(xiàn)，ESCO2能夠響應DNA損傷刺激被ATM磷酸化修飾，磷酸化的ESCO2被MDC1識別并招募至損傷位點處。損傷位點附近的ESCO2通過乙?；揎桽MC3 K105/106穩(wěn)定黏連蛋白復合物從而促進53BP1foci形成。ESCO2缺失會導致53BP1 foci數量減少和NHEJ修復效率下降。此外，裸鼠成瘤實驗表明，ESCO2的缺失會導致結直腸癌對奧沙利鉑更加敏感，并且ESCO2調控腫瘤化療耐藥依賴于其在DSB損傷修復中的功能。

ESCO2應答DNA損傷調控黏連蛋白復合物和53BP1foci形成的模式圖

該研究揭示了ESCO2參與DSB損傷修復過程的分子機制，闡明了DSB斷裂位點附近黏連蛋白復合物在NHEJ修復途徑中發(fā)揮促進作用。證明了ATM-ESCO2-SMC3軸調控53BP1foci形成的功能，為深入了解染色質結構與DNA損傷修復相互調節(jié)關系以及靶向DNA損傷修復途徑的腫瘤治療提供了新的信息。

鄭曉峰課題組博士研究生付劍鋒為本文第一作者，鄭曉峰為文章通訊作者。鄭曉峰課題組博士研究生周思汝、徐慧琳、廖禮銘和北京大學杜鵬教授課題組申輝博士也在該研究中作出重要貢獻。該研究得到了國家自然科學基金重點項目、蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室、生命科學學院、生命科學學院儀器平臺以及鳳凰中心的大力支持。