Schaaf-Yang 綜合征是一種以發(fā)育遲緩、智力障礙、肌張力低下、喂養(yǎng)困難、關(guān)節(jié)攣縮以及自閉癥譜系障礙為主要特征的罕見(jiàn)遺傳病。MAGEL2基因的突變會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生截短的無(wú)功能蛋白質(zhì)，影響神經(jīng)元和認(rèn)知發(fā)育，異常蛋白質(zhì)在細(xì)胞核中逐漸積累可能會(huì)產(chǎn)生毒性作用，這些患者會(huì)出現(xiàn)先天性畸形、智力殘疾、面部特征改變、睡眠呼吸暫停和關(guān)節(jié)攣縮。更好地了解MAGEL2蛋白的功能、遺傳變異和細(xì)胞核駐留的影響，將有助于為設(shè)計(jì)患者特異性基因療法開(kāi)辟新的途徑，以防止這種改變蛋白的合成，并解決SYS這種無(wú)法治療的疾病。

來(lái)自巴塞羅那大學(xué)生物學(xué)院和生物醫(yī)學(xué)研究所(IBUB)、Sant Joan de dsamu研究所(IRSJD)和罕見(jiàn)疾病網(wǎng)絡(luò)生物醫(yī)學(xué)研究中心(CIBERER)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的SYS研究進(jìn)展發(fā)表在《Journal of Medical Genetics》上。該團(tuán)隊(duì)還出版了第一本關(guān)于沙夫-楊綜合征的臨床指南(Journal of Medical Genetics,2022)，針對(duì)醫(yī)療保健專業(yè)人員和受這種病理影響的兒童的家庭。

基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)截短

MAGEL2基因位于第15號(hào)染色體上，在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)并產(chǎn)生MAGEL2蛋白，該蛋白參與神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中蛋白質(zhì)的逆行運(yùn)輸和再循環(huán)。迄今為止，在科學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)記錄了超過(guò)80種MAGEL2基因突變，其中一些在患者中被發(fā)現(xiàn)是重復(fù)的。

這項(xiàng)用體外人類細(xì)胞進(jìn)行的新研究顯示，由于基因突變，幾乎所有與Schaaf-Yang綜合征相關(guān)的截短蛋白都失去了部分分子結(jié)構(gòu)，如MAGE同源結(jié)構(gòu)域，這是與其他蛋白質(zhì)相互作用的關(guān)鍵。C端HA標(biāo)記的野生型(WT)、或截短的(p.Gln638*) MAGEL2的異源表達(dá)顯示，截短蛋白變異從正常的細(xì)胞質(zhì)定位轉(zhuǎn)變?yōu)閮A向于細(xì)胞核定位。將該分析擴(kuò)展到用N端FLAG標(biāo)記觀察MAGEL2上的另外六個(gè)SYS突變的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)并擴(kuò)展了之前的發(fā)現(xiàn)，表明所有截?cái)嗟腗AGEL2蛋白一致地顯示出主要在細(xì)胞核定位，無(wú)論標(biāo)簽的化學(xué)性質(zhì)如何或者在C端或N端。與先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)攣縮相關(guān)的突變表現(xiàn)出更明顯的細(xì)胞核駐留表型，表明臨床嚴(yán)重程度與核錯(cuò)位程度之間存在相關(guān)性。這些結(jié)果表明截短的MAGEL2具有新形態(tài)效應(yīng)，這可能與SYS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

作者視角

UB遺傳學(xué)，微生物學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)教授Susanna Balcells表示：“功能性MAGEL2蛋白具有完整的分子結(jié)構(gòu)，允許它們與其他蛋白質(zhì)相互作用并執(zhí)行其正常的生物功能。它們通常存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的特定位置，主要是在與蛋白質(zhì)運(yùn)輸和循環(huán)有關(guān)的亞細(xì)胞區(qū)室中”“由于受到基因突變的影響，截短的蛋白質(zhì)是MAGEL2蛋白的較短版本?！币虼耍唤囟痰牡鞍踪|(zhì)缺乏在細(xì)胞中正常工作所必需的某些區(qū)域”。Roser Urreizti說(shuō):“這個(gè)結(jié)構(gòu)域的缺失可能會(huì)阻止MAGEL2正常功能的這些基本相互作用，比如它在逆行運(yùn)輸和蛋白質(zhì)循環(huán)中的作用?！?/p>

截?cái)嗟牡鞍踪|(zhì)傾向于在細(xì)胞核內(nèi)積聚，這可能進(jìn)一步加重沙夫-楊患者的癥狀。Mónica Centeno認(rèn)為，“很可能，在真實(shí)的細(xì)胞環(huán)境中，合成的一些截短蛋白質(zhì)也可以在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的特定位置找到，例如核內(nèi)體。然而，由于它們的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，它們可能無(wú)法正常發(fā)揮功能。”

Schaaf-Yang綜合征患者臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度可能與細(xì)胞核內(nèi)改變蛋白的積累有關(guān)。換句話說(shuō)，導(dǎo)致更嚴(yán)重癥狀的突變也會(huì)導(dǎo)致截?cái)嗟腗AGEL2蛋白在細(xì)胞核中積累更多。Raquel Rabionet說(shuō):“這可以用這樣一個(gè)事實(shí)來(lái)解釋，即細(xì)胞核中截短蛋白的較高積累可能會(huì)干擾重要的核過(guò)程，并在更大程度上影響正常條件下細(xì)胞的功能?！?/p>

尋找治療沙夫-楊綜合征的方法

驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)降解的細(xì)胞機(jī)制——例如，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)——可以幫助減少被截?cái)嗟牡鞍踪|(zhì)的負(fù)面影響，并有助于減緩病理的進(jìn)展。然而，如果蛋白質(zhì)的生產(chǎn)速度超過(guò)細(xì)胞的降解能力，異常蛋白質(zhì)可能會(huì)逃脫降解并繼續(xù)發(fā)揮毒性作用。專家Aina Prat說(shuō):“在這方面，我們發(fā)現(xiàn)正常和截?cái)嗟腗AGEL2蛋白具有非常相似的半衰期。因此，截?cái)嗟腗AGEL2在細(xì)胞中是穩(wěn)定的，它可能在細(xì)胞中發(fā)揮毒性作用。”

“如果我們知道截?cái)嗟腗AGEL2蛋白是如何改變細(xì)胞功能的，我們就可以制定策略來(lái)促進(jìn)這些有毒蛋白的降解，恢復(fù)細(xì)胞功能或補(bǔ)償由它們的積累引起的代謝和信號(hào)功能障礙”，這將推動(dòng)進(jìn)一步的研究，為SYS患者的創(chuàng)新治療做出貢獻(xiàn)。