子科生物報(bào)道：由Mass Eye and Ear研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組首次證明，通過(guò)一種新穎的體內(nèi)基因組編輯方法，在一種由microRNA突變引起的遺傳性耳聾的成年小鼠模型中成功恢復(fù)了聽(tīng)力。研究人員指出，小鼠和人類的microrna具有相同的序列，因此，他們希望他們的新研究為轉(zhuǎn)化研究奠定基礎(chǔ)，將其應(yīng)用于由這些類型的突變引起的耳聾患者。

該研究由Mass Eye and Ear的Eaton-Peabody實(shí)驗(yàn)室(Mass General Brigham醫(yī)療保健系統(tǒng)的成員)的副科學(xué)家Zheng-Yi Chen博士領(lǐng)導(dǎo)，于7月10日發(fā)表在《Science Translational Medicine》上。

Chen說(shuō):“我們的研究結(jié)果為通過(guò)編輯多種形式的遺傳性聽(tīng)力損失來(lái)開(kāi)發(fā)治療方法提供了一條有希望的途徑。通過(guò)進(jìn)一步的研究，我們使用基因組編輯的干預(yù)可能會(huì)阻止或逆轉(zhuǎn)包括成年人在內(nèi)的受影響個(gè)體的聽(tīng)力損失進(jìn)展?！?/p>

大約每500個(gè)新生兒中就有一個(gè)患有遺傳性聽(tīng)力損失，目前還沒(méi)有任何批準(zhǔn)的治療耳聾的方法。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員瞄準(zhǔn)了microRNA-96 (MiR-96)基因中的一個(gè)特定突變，該突變導(dǎo)致小鼠進(jìn)行性聽(tīng)力喪失，并在調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物毛細(xì)胞(負(fù)責(zé)聽(tīng)力的感覺(jué)細(xì)胞)的基因表達(dá)中起著至關(guān)重要的作用。在人類中，這種突變已被確定為一種稱為DFNA50的顯性遺傳性進(jìn)行性聽(tīng)力損失的原因。研究人員創(chuàng)建了一個(gè)攜帶突變的小鼠模型，該突變反映了患有DFNA50的人類的進(jìn)行性聽(tīng)力損失;到四周大的時(shí)候，這些模型在高頻下表現(xiàn)出完全的聽(tīng)力喪失。

該團(tuán)隊(duì)采用CRISPR/Cas9基因組編輯方法靶向并破壞這種突變，通過(guò)注射攜帶編輯機(jī)制的腺相關(guān)病毒(AAV)將其傳遞到內(nèi)耳。他們比較了兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的注射，在早期發(fā)育和成年階段，并證明了兩種情況下聽(tīng)覺(jué)功能的長(zhǎng)期保護(hù)，早期干預(yù)證明是最理想的。

該研究還研究了AAV介導(dǎo)的基因組編輯方法的安全性，發(fā)現(xiàn)它具有良好的安全性，包括很少的脫靶效應(yīng)，也沒(méi)有檢測(cè)到AAV載體在基因組中的長(zhǎng)期整合。這表明潛在風(fēng)險(xiǎn)最小，并支持未來(lái)在人體臨床應(yīng)用的可行性。

Chen和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)了一個(gè)結(jié)構(gòu)，包含所有已知的microRNA突變，用于人類，并與麻省總醫(yī)院布里格姆基因和細(xì)胞治療研究所合作，計(jì)劃在更多的臨床前模型中進(jìn)行IND研究，希望將這種治療方法推向首次人體臨床試驗(yàn)。像這樣的研究顯示了基因療法治療聽(tīng)力損失等疾病的前景。麻省總醫(yī)院布里格姆基因和細(xì)胞治療研究所正在幫助將研究人員的科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為首次人體臨床試驗(yàn)，并最終為患者提供改變生活的治療方法。

Chen及其同事的這項(xiàng)最新研究標(biāo)志著聽(tīng)力障礙基因治療領(lǐng)域向前邁出了重要一步，為未來(lái)旨在恢復(fù)遺傳性聽(tīng)力障礙患者聽(tīng)覺(jué)功能的臨床試驗(yàn)帶來(lái)了希望。Chen和他的合作者還進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，研究另一種由OTOF基因突變引起的耳聾DFNB9的不同基因治療方法。在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)兒童進(jìn)行單耳和雙耳治療取得了積極的結(jié)果。Chen希望在OTOF試驗(yàn)中開(kāi)發(fā)的技術(shù)，如微創(chuàng)AAV進(jìn)入人內(nèi)耳，將加速編輯療法進(jìn)入臨床的發(fā)展。

Chen說(shuō):“有超過(guò)150種形式的遺傳性耳聾，我們的研究為以前除了人工耳蝸之外沒(méi)有任何選擇的患者提供了進(jìn)一步的希望。這些發(fā)現(xiàn)表明，需要在這些概念驗(yàn)證論文的基礎(chǔ)上進(jìn)行更嚴(yán)格的研究，以實(shí)現(xiàn)我們開(kāi)發(fā)針對(duì)每種突變的不同治療方法的目標(biāo)?！?/p>