子科生物報道：?蛋白質(zhì)設(shè)計的目標(biāo)是創(chuàng)造用于治療的定制抗體，用于診斷的生物傳感器，或用于化學(xué)反應(yīng)的酶。一個國際研究小組現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)出一種方法，可以設(shè)計出比以前更好的大型新蛋白質(zhì)，并在實驗室中生產(chǎn)出具有所需特性的蛋白質(zhì)。他們的方法涉及一種利用基于人工智能的軟件Alphafold2功能的新方法，該軟件于2024年獲得了諾貝爾化學(xué)獎。

無論是作為建筑材料、運輸系統(tǒng)、酶還是抗體，蛋白質(zhì)在我們的身體中起著至關(guān)重要的作用。因此，研究人員正試圖重建它們，或者設(shè)計自然界中不存在的所謂的新生蛋白質(zhì)。例如，這種人造蛋白質(zhì)被設(shè)計成與某些病毒結(jié)合或運輸藥物?？茖W(xué)家們越來越多地使用機器學(xué)習(xí)來設(shè)計它們。最近，這一領(lǐng)域的進展被授予了諾貝爾化學(xué)獎：今年的諾貝爾獎授予了蛋白質(zhì)設(shè)計的先驅(qū)大衛(wèi)·貝克，以及Alphafold2軟件的開發(fā)者德米斯·哈薩比斯和約翰·跳普。該軟件使得在計算機上高精度地預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)成為可能。

由慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）生物分子納米技術(shù)教授Hendrik Dietz和麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授Sergey Ovchinnikov領(lǐng)導(dǎo)的一個國際團隊現(xiàn)在開發(fā)了一種方法，該方法利用Alphafold2的精確結(jié)構(gòu)預(yù)測和所謂的梯度下降方法來進行有效的蛋白質(zhì)設(shè)計。這項研究發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

梯度下降是一種常用的模型優(yōu)化方法。在一個循序漸進的過程中，它可以用來識別與期望的目標(biāo)函數(shù)的偏差，并調(diào)整參數(shù)，直到達到最佳結(jié)果。在蛋白質(zhì)設(shè)計中，梯度下降可以用來比較由AlphaFold2預(yù)測的新蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與期望的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這使科學(xué)家能夠進一步優(yōu)化他們新設(shè)計的氨基酸鏈和最終結(jié)構(gòu)。后者在很大程度上決定了蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和功能，并依賴于微妙的能量相互作用。

構(gòu)建塊的虛擬疊加

這種新方法使設(shè)計比以前更好的大型新蛋白質(zhì)成為可能，并使它們適應(yīng)所需的特性，例如，精確地與其他蛋白質(zhì)結(jié)合。他們的設(shè)計過程在幾個方面不同于以前的方法。

“我們已經(jīng)為新蛋白質(zhì)設(shè)計了流程，因此我們最初忽略了物理上可能的限制。通常，在氨基酸鏈的每個點上只假設(shè)20個可能的構(gòu)建塊中的一個。相反，我們使用了一種變體，其中所有可能性實際上都是疊加的，”生物分子納米技術(shù)主席的博士候選人、該研究的第一作者Christopher Frank說。

這種虛擬疊加不能直接轉(zhuǎn)化為實際可生產(chǎn)的蛋白質(zhì)。但它允許蛋白質(zhì)迭代優(yōu)化?！拔覀冊趲状蔚懈倪M氨基酸的排列，直到新的蛋白質(zhì)非常接近期望的結(jié)構(gòu)，”這種優(yōu)化的結(jié)構(gòu)然后被用來確定氨基酸序列，這些氨基酸序列實際上可以在實驗室中組裝成蛋白質(zhì)。

關(guān)鍵的考驗是：這些預(yù)測在現(xiàn)實生活中站得住腳嗎？

對所有新設(shè)計的蛋白質(zhì)的終極測試是：實際的結(jié)構(gòu)是否符合預(yù)測的結(jié)構(gòu)和期望的功能？利用這種新方法，研究小組虛擬設(shè)計了100多種蛋白質(zhì)，在實驗室生產(chǎn)并進行了實驗測試?！蔽覀兡軌蜃C明我們設(shè)計的結(jié)構(gòu)與實際生產(chǎn)的結(jié)構(gòu)非常接近，”Christopher Frank說。

使用他們的新方法，他們能夠產(chǎn)生由多達1000個氨基酸組成的蛋白質(zhì)?！斑@使我們更接近抗體的大小，就像抗體一樣，我們可以將幾種所需的功能整合到這種蛋白質(zhì)中，”例如，這些可以成為識別和抑制病原體的基序。