子科生物報道：

為什么COVID-19病毒會使一些人比其他人病得更重？

多年來，科學家們一直在尋找免疫系統(tǒng)機制的關(guān)鍵部分——干擾素通路，來尋找答案。在那里，當我們的細胞感覺到感染時，它們會釋放一種被稱為干擾素的蛋白質(zhì)，警告其他細胞對抗病毒。

研究表明，當這種信號出錯并導致身體反應不足或過度時，人們更有可能患上嚴重或長期的COVID。這條通路上的故障也與自身免疫性疾病和癌癥有關(guān)。

但是，究竟是什么導致了這些免疫系統(tǒng)的失靈，我們知之甚少。

12月12日發(fā)表在《細胞》雜志上的一項新的科羅拉多大學博爾德分校的研究，通過確定作者所描述的“immune system tuning dial”，揭示了這個問題，它起源于數(shù)千萬年前遺傳密碼中的一個錯誤。

“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有一整類未被充分認識的蛋白質(zhì)變異會對我們的免疫功能產(chǎn)生巨大影響，”資深作者、生物前沿研究所分子、細胞和發(fā)育生物學系助理教授Ed Chuong說。

他的實驗室證明了一種叫做IFNAR2的蛋白質(zhì)的特殊變體就像一個調(diào)節(jié)干擾素信號的調(diào)諧盤。

“如果我們能操縱這個刻度盤來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，它可能會有廣泛的治療應用，從感染到自身免疫性疾病再到癌癥?！?/p>

進化是如何把一個bug變成一個功能的

Chuong研究轉(zhuǎn)座子，這種DNA片段早在7000萬年前就滲透到靈長類細胞中，現(xiàn)在構(gòu)成了人類基因組的一半以上。

一些轉(zhuǎn)座子，被稱為內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，通過古老的病毒到達那里。當這些基因寄生蟲被重新喚醒時，它們可以幫助癌癥存活并茁壯成長。其他的，就像在這篇新論文中探索的那樣，是從基因組本身出現(xiàn)的，就像計算機程序源代碼中隨機出現(xiàn)的錯誤一樣。

“如果你把一個基因想象成一個句子，轉(zhuǎn)座子就像一個跳到句子里的單詞，使細胞的指令略有不同，”第一作者Giulia Pasquesi解釋說，她是仲實驗室的博士后研究員。

細胞通常會抑制這些細菌，確保只有正確的基因版本才會被激活，因此科學家們長期以來一直將它們視為惰性的“垃圾DNA”。

Pasquesi開始挑戰(zhàn)這一假設(shè)，尋找實際上對人類免疫功能很重要的轉(zhuǎn)座子形成的基因變異。

當她分析來自人體組織和細胞的最先進的基因測序數(shù)據(jù)時，她發(fā)現(xiàn)了99個基因中的125個實例。

天線斷了

Pasquesi和Chuong專注于干擾素受體2 （IFNAR2）的一種變體，IFNAR2是一種關(guān)鍵的蛋白質(zhì)，它的作用就像干擾素的細胞天線，開啟其他抵抗感染和癌癥的基因。他們發(fā)現(xiàn)這種新的“短”變體可以感知干擾素，但它缺少傳輸信號所需的部分。

令人驚訝的是，它存在于所有細胞中，而且通常比正常蛋白質(zhì)更豐富，這表明它在免疫中起著重要作用。

隨后，他們使用兩種IFNAR2變種不同組合的細胞進行了實驗室研究。他們將它們暴露在免疫挑戰(zhàn)中，包括病毒感染，發(fā)現(xiàn)這種短變體充當了干擾正常IFNAR2信號傳導的“誘餌”。當他們從基因組中去除短變體時，細胞對干擾素變得更加敏感，對包括SARS-CoV-2和登革熱病毒在內(nèi)的病毒產(chǎn)生了更強的免疫反應。

研究結(jié)果表明，IFNAR2變體之間的平衡就像控制免疫信號強度的“調(diào)諧盤”，這可能因人而異。表達異常高水平變異的個體可能更容易受到嚴重感染，而表達低水平的人可能患有慢性炎癥、牛皮癬、腸易激綜合征等自身免疫性問題或長COVID。

“眾所周知，不同的個體在免疫反應方面表現(xiàn)出差異，但原因仍然知之甚少。我們發(fā)現(xiàn)了一種新的控制表盤，它可能是造成這種變化的原因?！?/p>

該團隊已經(jīng)申請了一項臨時專利，并開始開發(fā)和測試針對表盤的治療化合物。

從更大的角度來看，他們認為IFNAR2的故事只是冰山一角，許多其他免疫功能可能是由這些長期被忽視的基因組搭便車者調(diào)節(jié)的。

Chuong說：“我們的發(fā)現(xiàn)表明，研究基因組的黑暗角落是取得新發(fā)現(xiàn)以改善人類健康的關(guān)鍵?！?/p>