來(lái)自Hubrecht研究所Bakkers小組的研究人員利用斑馬魚(yú)的一種蛋白質(zhì)成功地修復(fù)了受損的小鼠心臟。他們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)Hmga1在斑馬魚(yú)的心臟再生中起著關(guān)鍵作用。在小鼠身上，這種蛋白質(zhì)能夠通過(guò)激活休眠的修復(fù)基因來(lái)恢復(fù)心臟，而不會(huì)產(chǎn)生副作用，比如心臟增大。這項(xiàng)研究由荷蘭心臟基金會(huì)和哈特金德基金會(huì)支持，標(biāo)志著再生療法預(yù)防心力衰竭的重要一步。研究結(jié)果發(fā)表在2025年1月2日的《自然心血管研究》雜志上。

心臟病發(fā)作后，人類(lèi)的心臟會(huì)失去數(shù)百萬(wàn)個(gè)不能再生的肌肉細(xì)胞。這通常會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，心臟很難有效地泵血。與人類(lèi)不同，斑馬魚(yú)會(huì)長(zhǎng)出新的心肌細(xì)胞：它們具有再生能力。當(dāng)斑馬魚(yú)的心臟受損時(shí)，它可以在60天內(nèi)完全恢復(fù)其功能?！拔覀儾幻靼诪槭裁从行┪锓N在受傷后可以再生心臟，而另一些卻不能，”該研究的負(fù)責(zé)人杰倫·巴克解釋說(shuō)?！巴ㄟ^(guò)研究斑馬魚(yú)并將其與其他物種進(jìn)行比較，我們可以揭示心臟再生的機(jī)制。這可能最終導(dǎo)致預(yù)防人類(lèi)心力衰竭的療法?！?/p>

修復(fù)損傷的蛋白質(zhì)

研究小組在斑馬魚(yú)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種能夠修復(fù)心臟的蛋白質(zhì)?！拔覀儽容^了斑馬魚(yú)的心臟和老鼠的心臟，老鼠的心臟和人類(lèi)的心臟一樣，不能再生，”該研究的第一作者丹尼斯·德·巴克說(shuō)。他解釋說(shuō)：“我們觀察了心臟受損和健康部位的基因活動(dòng)。”“我們的研究結(jié)果表明，Hmga1蛋白的基因在斑馬魚(yú)的心臟再生過(guò)程中是活躍的，但在老鼠身上卻沒(méi)有。這表明Hmga1在心臟修復(fù)中起著關(guān)鍵作用?！蓖ǔ?，Hmga1蛋白在細(xì)胞需要大量生長(zhǎng)的胚胎發(fā)育過(guò)程中很重要。然而，在成年細(xì)胞中，這種蛋白質(zhì)的基因被關(guān)閉了。

清除“路障”

研究人員調(diào)查了Hmga1蛋白的工作原理?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)Hmga1消除了染色質(zhì)上的分子‘路障’，”共同第一作者瑪拉·鮑曼解釋說(shuō)。染色質(zhì)是包裹DNA的結(jié)構(gòu)。當(dāng)它被緊密包裹時(shí)，基因是不活躍的。當(dāng)它打開(kāi)時(shí)，基因可以再次活躍起來(lái)。她補(bǔ)充說(shuō)：“可以說(shuō)，Hmga1清除了障礙，讓休眠基因重新發(fā)揮作用?！?/p>

從魚(yú)類(lèi)到哺乳動(dòng)物

為了測(cè)試這種蛋白質(zhì)是否在哺乳動(dòng)物中起類(lèi)似的作用，研究人員將其局部應(yīng)用于受損的老鼠心臟?！敖Y(jié)果是顯著的：Hmga1蛋白刺激心肌細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)，顯著改善心臟功能，”Bakkers說(shuō)。令人驚訝的是，細(xì)胞分裂只發(fā)生在受損的區(qū)域——正是需要修復(fù)的地方。“沒(méi)有副作用，比如過(guò)度生長(zhǎng)或心臟增大。我們也沒(méi)有在健康的心臟組織中看到任何細(xì)胞分裂。“這表明損傷本身發(fā)出了一個(gè)信號(hào)來(lái)激活這個(gè)過(guò)程?！?/p>

研究小組隨后比較了斑馬魚(yú)、老鼠和人類(lèi)Hmga1基因的活性。在人類(lèi)心臟中，和成年老鼠一樣，心臟病發(fā)作后不會(huì)產(chǎn)生Hmga1蛋白。然而，Hmga1基因存在于人類(lèi)中，并在胚胎發(fā)育期間活躍。Bakkers解釋說(shuō)：“這為基因療法提供了基礎(chǔ)，可以釋放人類(lèi)心臟的再生潛力?！?span style="letter-spacing: 1.8px;">接下來(lái)是什么?

這些發(fā)現(xiàn)為安全、有針對(duì)性的再生療法打開(kāi)了大門(mén)，但仍有許多工作要做。Bakkers說(shuō)：“我們需要進(jìn)一步完善和測(cè)試這種療法，然后才能將其帶入臨床?！薄跋乱徊绞菧y(cè)試這種蛋白質(zhì)是否也對(duì)培養(yǎng)的人類(lèi)心肌細(xì)胞起作用。我們正在與UMC烏得勒支合作，在2025年，峰會(huì)項(xiàng)目（DRIVE-RM）將開(kāi)始進(jìn)一步探索心臟再生?！?/p>

合作之心

這項(xiàng)研究匯集了來(lái)自Hubrecht研究所和其他機(jī)構(gòu)的科學(xué)家。它是作為外展聯(lián)盟的一部分進(jìn)行的，由荷蘭心臟基金會(huì)和哈特金德基金會(huì)資助。外展聯(lián)盟是研究機(jī)構(gòu)和所有參與治療荷蘭先天性心臟缺陷患者的學(xué)術(shù)醫(yī)院之間的合作。鮑曼說(shuō)：“通常情況下，我們的團(tuán)隊(duì)只關(guān)注斑馬魚(yú)。”“但為了了解我們的發(fā)現(xiàn)如何應(yīng)用于哺乳動(dòng)物，我們與Van Rooij小組和Christoffels小組（阿姆斯特丹UMC）合作，他們是老鼠研究方面的專(zhuān)家。多虧了Hubrecht研究所的單細(xì)胞核心，我們能夠在詳細(xì)水平上研究心臟再生。”

“我們非常幸運(yùn)能夠建立這些合作。”“它使我們能夠?qū)l(fā)現(xiàn)從斑馬魚(yú)轉(zhuǎn)化為小鼠，并希望最終轉(zhuǎn)化為人類(lèi)?！蔽覀儚陌唏R魚(yú)身上學(xué)到很多東西，以及它非凡的心臟再生能力?！?/p>