子科生物報(bào)道：?剪接體是產(chǎn)生滿足生物體重要功能的蛋白質(zhì)的基本要求。剪接體的錯(cuò)誤功能會(huì)導(dǎo)致各種嚴(yán)重的疾病。海德堡大學(xué)生物化學(xué)中心（BZH）的研究人員首次成功地以高分辨率描繪了一個(gè)有缺陷的“阻斷”剪接體，并重建了它在細(xì)胞中是如何被識別和消除的。這項(xiàng)研究是與澳大利亞國立大學(xué)的同事合作進(jìn)行的。

所有生物體的遺傳信息都包含在DNA中，高等生物體中的大多數(shù)基因都以鑲嵌式的方式結(jié)構(gòu)。因此，細(xì)胞能夠“讀取”儲(chǔ)存在這些遺傳鑲嵌顆粒中的構(gòu)建蛋白質(zhì)的指令，它們首先被復(fù)制成mRNA或信使RNA的前體。然后剪接體將它們轉(zhuǎn)化為成熟的、功能性的mRNA。為了做到這一點(diǎn)，這個(gè)位于細(xì)胞核中的大型蛋白質(zhì)-RNA復(fù)合物從mRNA前體中去除非編碼部分（內(nèi)含子），并將編碼部分（外顯子）連接起來，形成連續(xù)的信息鏈。這個(gè)過程中的錯(cuò)誤，也被稱為剪接，是遺傳性疾病的常見原因之一，并與神經(jīng)發(fā)育障礙和癌癥等疾病有關(guān)。已知剪接體具有質(zhì)量控制機(jī)制，但機(jī)制細(xì)節(jié)尚不清楚。

在他們的實(shí)驗(yàn)中，由BZH主任Irmgard Sinning教授領(lǐng)導(dǎo)的海德堡研究人員使用了裂變酵母Schizosaccharomyces pombe，這是一種在細(xì)胞生物學(xué)中經(jīng)常使用的模式生物。利用分子標(biāo)記，他們鑒定并純化了有缺陷的剪接體，并通過冷凍電鏡對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)檢查?！凹艚芋w中心基本穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)使我們能夠獲得高分辨率的信息。這意味著在細(xì)胞質(zhì)量控制過程中被丟棄的剪接體第一次可以在原子水平上進(jìn)行解析，”結(jié)構(gòu)生物學(xué)家說。BZH的Komal Soni博士解釋說：“然而，分析與剪接體外圍靈活結(jié)合的成分是我們工作的主要挑戰(zhàn)?！?/p>

基于這些結(jié)構(gòu)信息，科學(xué)家們能夠了解剪接過程中發(fā)生的錯(cuò)誤，剪接體如何識別錯(cuò)誤過程并隨后終止剪接，從而分類出有缺陷的復(fù)合體。利用這些詳細(xì)的結(jié)構(gòu)，研究人員還能夠模擬潛在的分子機(jī)制。參與細(xì)胞質(zhì)量控制過程的蛋白質(zhì)在從裂變酵母到人類的真核生物中都是保守的。因此，科學(xué)家們假設(shè)，在進(jìn)化過程中，識別和分類有缺陷剪接體的機(jī)制基本保持不變。

這項(xiàng)研究是Sinning教授和Tamas Fischer博士（堪培拉澳大利亞國立大學(xué)RNA監(jiān)測專家）團(tuán)隊(duì)長期合作的一部分。馬克斯·普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所（哥廷根）的Henning Urlaub博士研究小組也參與了研究。這項(xiàng)工作由德國研究基金會(huì)和澳大利亞研究委員會(huì)資助。該研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Structural & Molecular Biology》雜志上。