子科生物報(bào)道：組成人類(lèi)基因組的核苷酸的數(shù)千個(gè)單一變化與患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但到目前為止，還不清楚哪些直接導(dǎo)致了作為該疾病標(biāo)志的不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)，哪些只是巧合或次要因素。

斯坦福大學(xué)的研究人員首次對(duì)這些被稱(chēng)為單核苷酸變異的遺傳變化進(jìn)行了大規(guī)模篩查，并鎖定了不到400種對(duì)啟動(dòng)和驅(qū)動(dòng)癌癥生長(zhǎng)至關(guān)重要的基因。這些變異控制著幾種常見(jiàn)的生物途徑，包括控制細(xì)胞是否以及如何修復(fù)DNA損傷，如何產(chǎn)生能量，以及如何與微環(huán)境相互作用并在微環(huán)境中移動(dòng)。

研究人員認(rèn)為，這些共同的主題暗示了旨在預(yù)防癌癥或阻止其生長(zhǎng)的新治療靶點(diǎn)。了解哪些變異對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)有重大影響，也可以加強(qiáng)基因篩查，以評(píng)估一個(gè)人一生患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

皮膚病學(xué)主席、醫(yī)學(xué)博士Paul Khavari說(shuō)：“我們從數(shù)百萬(wàn)被診斷患有13種最常見(jiàn)癌癥類(lèi)型中的任何一種的人那里提取了大量信息，這些癌癥占所有人類(lèi)惡性腫瘤的90%以上?！薄斑@個(gè)龐大的數(shù)據(jù)漏斗使我們能夠識(shí)別出控制一種或多種癌癥相關(guān)基因表達(dá)的380種變異。如果你不幸從父母那里遺傳了某些變異，就會(huì)增加你患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。”

Khavari是醫(yī)學(xué)院皮膚學(xué)教授，是這項(xiàng)研究的資深作者，該研究于2月17日發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上。前研究生勞拉·凱爾曼博士是這項(xiàng)研究的主要作者。

我們繼承的風(fēng)險(xiǎn)

這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是在受孕時(shí)遺傳的DNA序列，即人的生殖系基因組，而不是在人的一生中，隨著細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中分裂或修復(fù)損傷而積累的突變。眾所周知的遺傳性癌癥相關(guān)突變的例子是BRCA1和BRCA2基因，它們會(huì)顯著增加患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。但目前只有少數(shù)這些引人注目的突變被用于預(yù)測(cè)癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

Kellman和Khavari發(fā)現(xiàn)的變異不在所謂的“編碼”基因中，這種基因編碼指令，使蛋白質(zhì)完成身體的大部分工作。相反，它們位于控制這些基因是否、何時(shí)以及表達(dá)多少的調(diào)控區(qū)域。通常這些調(diào)控區(qū)域影響附近基因的表達(dá)；有時(shí)它們會(huì)影響遠(yuǎn)端基因。

2020年，Khavari啟動(dòng)了一項(xiàng)由國(guó)家人類(lèi)基因組研究所資助的研究項(xiàng)目，開(kāi)發(fā)疾病調(diào)節(jié)變異圖譜，以查明與包括癌癥在內(nèi)的42種常見(jiàn)復(fù)雜疾病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的變異，為每種疾病制定個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，以幫助篩查和預(yù)防，并提出新的治療策略。

先前的研究，被稱(chēng)為全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了在患有特定癌癥的人群中比在沒(méi)有癌癥的同齡人中更常見(jiàn)的變異——一種關(guān)聯(lián)負(fù)罪感的度量。但是這些研究，其中有很多，都沒(méi)有證明這些變異改變了調(diào)控區(qū)域的活動(dòng)，從而提高或降低了它們所調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)；他們也沒(méi)有確定哪些基因受到了影響。

Kellman、Khavari和他們的同事采取了不同的方法。他們?cè)?3種癌癥中收集了4000多個(gè)由全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）鑒定的可疑變異，并將這些調(diào)控區(qū)域（以及控制序列）與DNA序列相關(guān)聯(lián)，每個(gè)DNA序列都有一個(gè)獨(dú)特的條形碼。然后，他們進(jìn)行了所謂的大規(guī)模平行報(bào)告基因測(cè)定，以確定哪些變異改變了相關(guān)細(xì)胞類(lèi)型中條形標(biāo)記序列的表達(dá)，例如，在人類(lèi)肺細(xì)胞中測(cè)試與肺癌相關(guān)的變異。

研究人員將數(shù)千個(gè)潛在的變異篩選到幾百個(gè)功能調(diào)控區(qū)域，從而將已有的DNA折疊、組織特異性基因表達(dá)譜等數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息結(jié)合起來(lái)，確定了大約1100個(gè)可能在癌癥發(fā)展中起作用的靶基因。有些是針對(duì)某種類(lèi)型的癌癥，而另一些似乎會(huì)增加患幾種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

Khavari說(shuō)：“在我們所知道的癌癥發(fā)展的背景下，很多這些基因都是有意義的?！薄袄纾恍﹨⑴c細(xì)胞死亡途徑，另一些影響細(xì)胞與細(xì)胞外環(huán)境的相互作用。其中最突出的途徑之一與細(xì)胞線(xiàn)粒體的功能有關(guān)，線(xiàn)粒體是支持細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的微小細(xì)胞能量工廠。”

免疫系統(tǒng)的作用

但研究人員也發(fā)現(xiàn)了令他們驚訝的事情。

“真正出現(xiàn)的一條途徑包括許多與炎癥密切相關(guān)的基因。雖然炎癥和癌癥之間已經(jīng)建立了聯(lián)系，但尚不清楚是什么驅(qū)動(dòng)了這一過(guò)程——是癌細(xì)胞還是免疫系統(tǒng)。這一發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間可能存在串?dāng)_，導(dǎo)致慢性炎癥，增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

最后，研究人員在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的癌細(xì)胞中使用基因編輯技術(shù)，表明多達(dá)一半的變異是支持癌癥持續(xù)生長(zhǎng)所必需的。他們希望這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)將成為世界各地尋求了解遺傳性癌癥風(fēng)險(xiǎn)和開(kāi)發(fā)新療法的研究人員的跳板。

“現(xiàn)在我們有了第一代功能性單核苷酸變異的地圖，它決定了一個(gè)人一生患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。我們預(yù)計(jì)，這些信息將被納入信息日益豐富的基因篩查測(cè)試中，這些測(cè)試將在未來(lái)十年內(nèi)可用，以幫助確定誰(shuí)最有可能患上多種遺傳復(fù)雜疾病，包括癌癥。這種一般的方法可能有助于為常見(jiàn)疾病提供個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以指導(dǎo)干預(yù)措施，如生活方式的改變、藥物預(yù)防和診斷篩查?！?/p>

該研究由美國(guó)退伍軍人事務(wù)研究與發(fā)展辦公室和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助（撥款A(yù)R076965， AR43799， CA142635和U24HG010856）。