?　　在神經(jīng)科學領域，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）一直是研究的焦點。這是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，如同大腦的 “橡皮擦”，無情地抹去患者的記憶，破壞他們的認知功能。AD 的病理特征十分復雜，其中細胞外淀粉樣 β（amyloid-β，Aβ）斑塊的沉積和神經(jīng)元內(nèi)由聚集 tau 蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的積累，是兩大標志性變化。而小膠質(zhì)細胞的激活，尤其是在 Aβ 斑塊周圍的激活，也成為了 AD 病理過程中的關鍵環(huán)節(jié)。

在眾多與 AD 風險相關的基因中，髓細胞觸發(fā)受體 2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）脫穎而出。它是一種主要表達于小膠質(zhì)細胞的細胞表面受體，在小膠質(zhì)細胞對 Aβ 的反應中發(fā)揮著重要作用，比如參與 Aβ 的清除等。然而，TREM2在 tau 病理和神經(jīng)退行性變中的角色卻如同迷霧，充滿了爭議。有些研究表明，TREM2基因敲除（knockout，KO）或其 R47H 變異體可能通過減弱小膠質(zhì)細胞反應來減輕 tau 病理；但也有研究發(fā)現(xiàn)，TREM2缺失會加劇 tau 積累和擴散，促進腦萎縮。這些相互矛盾的結(jié)果，讓 TREM2在 tau 病理中的作用變得撲朔迷離，也促使科學家們深入探索其中的奧秘。

為了揭開 TREM2在 tau 病理和神經(jīng)退行性變中的神秘面紗，美國梅奧診所（Mayo Clinic）的研究人員開展了一項深入研究。他們構建了微膠質(zhì)細胞特異性誘導表達人野生型 TREM2（TREM2-WT）或 R47H 變異體（TREM2-R47H）的小鼠模型，并與 PS19 tauopathy 小鼠模型雜交。通過一系列實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，增強 TREM2WT表達能適度降低可溶性磷酸化 tau 水平，對神經(jīng)元完整性有一定的保護作用；而 TREM2-R47H 過表達則呈現(xiàn)出功能喪失的表型，對 tau 水平、神經(jīng)退行性變和小膠質(zhì)細胞激活均無顯著影響。該研究成果發(fā)表在《Journal of Neuroinflammation》雜志上，為 AD 或其他 tauopathies 的治療提供了重要的理論依據(jù)。

研究結(jié)果主要包括以下幾個方面：

• 小鼠模型的特征鑒定：研究人員成功構建了微膠質(zhì)細胞特異性 PS19-TREM2誘導小鼠模型。通過 qPCR 和 Western blotting 分析發(fā)現(xiàn)，誘導組小鼠的人 TREM2 mRNA 和蛋白水平顯著升高，且 TREM2和 GFP 與小膠質(zhì)細胞標記物 Iba1 共定位，證實了 TREM2在小膠質(zhì)細胞中的特異性表達。
• TREM2-WT 對 tau 病理的影響：通過免疫熒光染色和 ELISA 檢測發(fā)現(xiàn)，雖然在大多數(shù)腦裂解物組分中，PS19-TREM2-WT 誘導組和對照組的 tau 水平無顯著差異，但在 RIPA 組分中，誘導組的 p-tau 水平顯著低于對照組，這表明 TREM2-WT 表達對 tau 病理有一定的影響。
• TREM2-WT 對神經(jīng)退行性變的影響：對神經(jīng)元標記物 NeuN 進行免疫熒光染色并量化側(cè)腦室面積和神經(jīng)元層厚度，結(jié)果顯示 PS19-TREM2-WT 誘導組的 DG 層厚度略有增加，提示 TREM2-WT 表達對神經(jīng)退行性變有輕度保護作用，而 TREM2-R47H 則無此效果。
• TREM2對小膠質(zhì)細胞的影響：Iba1 染色表明 TREM2表達不改變小膠質(zhì)細胞密度。scRNA-seq 分析發(fā)現(xiàn)，TREM2-WT 表達激活了疾病相關小膠質(zhì)細胞（disease-associated microglia，DAM）的特征，而 TREM2-R47H 激活能力較弱。