?葡萄糖是幾乎所有活細(xì)胞的主要能量來源，但斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項研究揭示了它在組織分化中的隱藏角色——葡萄糖還是一種調(diào)控干細(xì)胞分化為構(gòu)成身體所有組織的特化細(xì)胞的“總指揮”。

葡萄糖通過與控制基因表達(dá)和表達(dá)時間的蛋白質(zhì)結(jié)合來實(shí)現(xiàn)這一功能，而不是通過被分解（代謝）以釋放其化學(xué)鍵中儲存的能量。葡萄糖的這種雙重身份如此令人驚訝，以至于研究人員花了數(shù)年時間來確認(rèn)他們的發(fā)現(xiàn)，然后才發(fā)表結(jié)果。

“一開始我們簡直不敢相信。但大量后續(xù)實(shí)驗的結(jié)果很清楚：葡萄糖與細(xì)胞中的數(shù)百種蛋白質(zhì)相互作用，并調(diào)節(jié)它們的功能以促進(jìn)分化?！彼固垢４髮W(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚科主任、醫(yī)學(xué)博士和哲學(xué)博士Paul Khavari說。

了解葡萄糖的這一新角色對糖尿?。ㄑ撬缴撸┖桶┌Y（通常由未分化細(xì)胞組成）的治療具有重要意義。

Khavari是該研究的通訊作者，他還是醫(yī)學(xué)院的Carl J. Herzog皮膚學(xué)教授和斯坦福癌癥研究所的成員。該研究于2025年3月21日在線發(fā)表在《Cell Stem Cell》上。研究科學(xué)家Vanessa Lopez-Pajares博士是該研究的第一作者。

一個意外的發(fā)現(xiàn)

Khavari和Lopez-Pajares在尋找推動細(xì)胞分化的分子時，并沒有把葡萄糖作為目標(biāo)。他們將一種名為質(zhì)譜分析的技術(shù)與高通量篩選方法結(jié)合起來，研究了人類皮膚干細(xì)胞在分化為成熟角質(zhì)細(xì)胞（皮膚最外層的主要細(xì)胞類型）過程中數(shù)千種生物分子的升降變化。他們認(rèn)為，在分化過程中顯著增加的分子可能在這一轉(zhuǎn)變中發(fā)揮作用。

研究人員識別出193種可疑分子，其中許多之前已與分化相關(guān)。但第二高升高的分子卻令人意外。

“當(dāng)我們看到葡萄糖位居榜首時，我們驚呆了?！盞havari說，“我們本以為在分化過程中葡萄糖水平會下降，因為細(xì)胞開始分裂得不那么快，它們的能量需求也減少了。它們正走向衰老和死亡。然而，當(dāng)細(xì)胞從表皮干細(xì)胞分化為角質(zhì)細(xì)胞時，細(xì)胞中的葡萄糖水平卻顯著上升?！?/p>

研究人員通過測量細(xì)胞對熒光或放射性葡萄糖類似物的攝取，以及細(xì)胞內(nèi)對葡萄糖濃度有反應(yīng)的生物傳感器（在存在生物相關(guān)濃度的葡萄糖時會發(fā)出綠光或紅光）的反應(yīng)，證實(shí)了這種意外的葡萄糖增加。隨著分化的進(jìn)行，細(xì)胞的發(fā)光強(qiáng)度增強(qiáng)。在其他人類細(xì)胞類型（包括發(fā)育中的脂肪、骨骼和白細(xì)胞）以及經(jīng)過基因改造以表達(dá)熒光葡萄糖傳感器的小鼠中進(jìn)行的進(jìn)一步研究表明，存在類似的模式。

“在我們研究的每一個組織中，隨著細(xì)胞分化，葡萄糖水平都在上升?！盞havari說，“似乎葡萄糖在整個身體的組織分化中都發(fā)揮著全局性的作用?！?/p>

葡萄糖水平上升的原因

進(jìn)一步的實(shí)驗表明，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的增加是由于葡萄糖的攝取增加以及葡萄糖的排出減少。研究人員還證實(shí)，葡萄糖水平的變化并沒有伴隨著葡萄糖分解為其代謝產(chǎn)物的增加。

研究人員對葡萄糖水平變化對角質(zhì)細(xì)胞分化的影響產(chǎn)生了興趣，并在多種條件下直接進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)葡萄糖水平低于正常水平時，人類皮膚類器官（在液體中生長的工程化皮膚組織，模擬天然皮膚的細(xì)胞組成和組織結(jié)構(gòu)）無法正常分化。更仔細(xì)的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中有超過3000個基因的表達(dá)受到低葡萄糖水平的影響；其中許多基因編碼已知參與皮膚分化的蛋白質(zhì)。

當(dāng)在含有不能被細(xì)胞代謝的葡萄糖類似物的液體中培養(yǎng)時，類器官皮膚的分化得以恢復(fù)——這再次表明，葡萄糖對細(xì)胞分化的調(diào)控作用與其作為能量來源的角色是分開的。

“這真是最大的驚喜，”Khavari說，“因為我們一直認(rèn)為葡萄糖只是能量來源，別無其他。但這些葡萄糖類似物支持分化的效果與普通葡萄糖一樣好?！?/p>

葡萄糖的潛在作用

此前已有跡象表明葡萄糖在幕后發(fā)揮作用。能夠分化為身體中任何細(xì)胞類型的胚胎干細(xì)胞，在高葡萄糖水平下會失去這種能力——這可能是因為增加的葡萄糖刺激細(xì)胞分化并失去其“干細(xì)胞特性”。此外，由于糖尿病導(dǎo)致血糖水平升高的患者，常常會經(jīng)歷傷口愈合和組織再生受損。

此外，一些葡萄糖類似物在臨床前和臨床試驗中顯示出抗癌潛力。盡管它們是為剝奪癌細(xì)胞能量而開發(fā)的，但這些新發(fā)現(xiàn)表明，它們可能促使未成熟的癌細(xì)胞分化。

深入研究后，Lopez-Pajares、Khavari及其同事們發(fā)現(xiàn)，葡萄糖水平的上升是由于一種將葡萄糖從細(xì)胞外運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)產(chǎn)量增加。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，葡萄糖就會與數(shù)百種蛋白質(zhì)結(jié)合，其中包括一種名為IRF6的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)會增加許多參與分化的基因的表達(dá)。當(dāng)葡萄糖與IRF6結(jié)合時，它會使蛋白質(zhì)的構(gòu)象發(fā)生改變，從而改變其影響基因表達(dá)和推動分化的能力。

“我們看到葡萄糖在細(xì)胞中像一個廣播信號一樣發(fā)揮作用，與驅(qū)動許多細(xì)胞功能的高度特異性信號級聯(lián)反應(yīng)形成對比?！盞havari說，“當(dāng)細(xì)胞中的葡萄糖水平上升時，它會在細(xì)胞的各個地方同時上升。這就像消防站的警報響起。消防站里的每個人都會做出反應(yīng)?！?/p>

研究人員希望進(jìn)一步了解葡萄糖在健康和疾病細(xì)胞中的功能。

“這一發(fā)現(xiàn)為研究葡萄糖水平失調(diào)鋪平了道路，這影響著數(shù)億人?！盞havari說，“但這也可能對癌癥的發(fā)展很重要，因為癌癥是一種分化失敗的疾病。這是一個全新的、不斷發(fā)展的領(lǐng)域。人們一直認(rèn)為像葡萄糖這樣的小生物分子在細(xì)胞中相當(dāng)被動。這是另一個證據(jù)，表明我們需要密切關(guān)注這些分子可能扮演的其他角色?！保ㄗ涌粕飯蟮溃?/p>

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