子科生物報道：在一項針對b細胞淋巴瘤患者的小型研究中，下一代“裝甲”CAR - T細胞療法顯示出有希望的結果，這些患者持續(xù)抵抗多輪其他癌癥治療，包括市售的CAR - T細胞療法。新療法減少了81%的患者的癌癥，52%的患者完全緩解，一些最早接受治療的患者經歷了兩年或更長時間的持續(xù)緩解。這項研究由賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員領導，發(fā)表在今天的《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

CAR - T細胞療法是一種個性化的癌癥免疫療法，由賓夕法尼亞大學的Carl June博士和他的團隊首次成功開發(fā)，它已經徹底改變了許多血癌的治療方法，但超過50%的淋巴瘤患者接受目前可使用的CAR - T細胞療法并沒有長期緩解。在fda批準的7種CAR - T細胞治療產品中，有4種用于治療各種類型的b細胞淋巴瘤。對于那些在CAR - T細胞治療后癌癥復發(fā)或產生耐藥性的患者，不幸的是預后很差，幾乎沒有什么選擇。先前的研究表明，用現有的CAR - T細胞療法重新治療這些患者效果并不好。

“我很激動，賓夕法尼亞大學創(chuàng)造的新一代CAR - T細胞療法對已經嘗試過所有可用治療淋巴瘤的患者非常有效，”血液腫瘤學副教授Jakub Svoboda醫(yī)學博士說，他領導了賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心的臨床試驗。“同樣令人鼓舞的是，這種新產品的毒性與我們已經在商用汽車上看到的沒有什么不同?！?/p>

除了CAR - T細胞療法已知的副作用（包括細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性）外，il - 18的添加沒有導致任何新的或意想不到的安全問題，這些副作用都得到了成功的控制。研究人員還發(fā)現，患者先前接受的CAR - T細胞治療類型可能會影響huCART19-IL18的療效。

新策略增加了一種細胞因子，使CAR - T細胞更有效

參加這項I期臨床試驗的21名患者在參加這項研究之前，接受了中位數為7種其他療法，除了1名患者外，所有患者都已經嘗試過針對其癌癥類型批準的CAR - T細胞療法。盡管進行了這樣的積極治療，但當癌癥繼續(xù)發(fā)展時，部分原因是免疫抑制和T細胞衰竭使抗癌治療效果降低。

為了應對這些挑戰(zhàn)，由Richard W. Vague免疫療法教授June領導的團隊開發(fā)了一種新的“裝甲”CAR - T細胞產品，稱為huCART19-IL18。像大多數其他治療淋巴瘤的CAR - T細胞產品一樣，它靶向一種叫做CD19的表面抗原。然而，這個版本被進一步修改以分泌白細胞介素18 (IL18)，一種能夠增強免疫系統(tǒng)的促炎細胞因子，通過招募額外的免疫細胞來支持工程T細胞。June解釋說，這樣做可以進一步保護CAR - T細胞，并促進它們攻擊癌細胞的能力。

這項研究代表了CAR - T細胞療法的重大發(fā)展，因為細胞因子增強的CAR - T首次在血癌患者中進行了測試。通過分析患者接受治療后的血液樣本，研究小組發(fā)現了強有力的證據，表明在CAR - T細胞中添加il - 18有助于提高應答率。

June說：“基于這些結果，我們相信將細胞因子分泌納入CAR - T細胞設計將對增強細胞治療產生廣泛的影響，甚至超越血癌?！薄半S著T細胞持續(xù)和擴增時間的延長，這種策略在CAR - T治療效果不佳的情況下可能會很有效，比如實體腫瘤?！薄?/p>

huCART19-IL18的生產也使用了賓夕法尼亞大學細胞免疫治療中心開發(fā)的一種工藝，該工藝將CAR - T細胞的制造時間縮短到三天。對于患有侵襲性、快速生長的癌癥的患者來說，這意味著能夠比目前標準的9到14天的制造時間更快地開始CAR - T細胞治療。先前的研究暗示，縮短的制造時間也可能增強T細胞的效力。

推動研究向前發(fā)展

該研究小組已經計劃了其他幾個臨床試驗，包括將huCART19-IL18擴展到急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者的研究。另一項使用類似il - 18裝甲CAR - T細胞產品治療非霍奇金淋巴瘤的試驗目前正在招募患者。在制造方面，該團隊正在與賓夕法尼亞大學的一家衍生公司合作，改進這些CAR - T細胞在實驗室中產生和擴增的過程，然后再輸注到患者體內。

Svoboda說：“我們知道，只有在賓夕法尼亞大學醫(yī)學院這樣的地方，才能把這種新療法從實驗室?guī)У讲∪说拇策?，這要歸功于我們勇敢的病人以及我們科學和臨床團隊之間的團隊合作?！薄巴ㄟ^這項試驗的活檢和細胞因子數據，我們獲得了大量關于CAR - T細胞治療后復發(fā)患者的信息，這可以幫助研究人員更好地理解CAR - T細胞治療復發(fā)的科學原理?！?/p>

這項研究是在賓夕法尼亞大學的機構資助下進行的。Svoboda此前在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上和2024年歐洲血液學協會（EHA）大會上報告了該研究的中期結果數據。

Enhanced CAR T-Cell Therapy for Lymphoma after Previous Failure