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鼻咽癌（NPC）作為與EB病毒（EBV）密切相關的惡性腫瘤，呈現出獨特的"免疫悖論"：盡管腫瘤微環(huán)境中存在大量細胞毒性CD8+T細胞浸潤，但免疫檢查點抑制劑的失敗率高達70-80%。這種矛盾現象背后隱藏著EBV操縱宿主免疫系統的精妙機制，成為腫瘤免疫治療研究的關鍵科學問題。

美國俄亥俄州立大學綜合癌癥中心的Gerard J. Nuovo、Esmerina Tili和Carlo M. Croce團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表的研究，首次系統揭示了EBV通過上調miR-155同時抑制ICOSL（Inducible T-cell costimulator ligand）和MHC-I（Major Histocompatibility Complex class I）的雙重免疫逃逸機制。研究人員采用9例EBV陽性NPC臨床樣本，通過多色熒光原位雜交（ISH）和免疫組織化學（IHC）技術，結合共定位分析，發(fā)現EBV感染的癌細胞特異性高表達miR-155與PDL1，卻顯著缺失ICOSL和MHC-I表達。

關鍵實驗技術：研究團隊主要采用：1）原位雜交檢測EBER-1/2和miR-155共表達；2）免疫組化分析ICOSL、MHC-I、PDL1和CD3/ICOS的蛋白定位；3）多色熒光共定位技術驗證分子相互作用。樣本來源于Folio Biosciences的福爾馬林固定石蠟包埋活檢組織。

EBV誘導miR-155特異性表達于癌細胞
通過雙色ISH技術，研究發(fā)現所有9例NPC標本中，EBER-1/2陽性癌細胞（熒光綠）與miR-155（熒光藍）呈現完全共定位（熒光黃），而周圍單核細胞和正常上皮均不表達miR-155。

這一發(fā)現首次證實EBV選擇性地在癌細胞中激活miR-155表達。

免疫識別關鍵分子丟失
與相鄰正常鼻咽組織（MHC-I強陽性）形成鮮明對比，EBER-1/2陽性癌細胞幾乎完全缺失MHC-I（熒光紅）和ICOSL表達。

"挫敗T細胞"現象
腫瘤浸潤淋巴細胞中，CD3+
T細胞（熒光紅）普遍表達ICOS（熒光綠），形成顯著共定位（熒光黃）。

這些本應具有殺傷活性的T細胞，因腫瘤細胞同時缺乏ICOSL（T細胞活化必需配體）和MHC-I（抗原提呈關鍵分子），導致無法有效識別和清除腫瘤。

結論與意義
該研究揭示EBV通過miR-155同時抑制ICOSL和MHC-I的"雙靶點抑制"策略，即使面對大量浸潤的細胞毒性T細胞，腫瘤細胞仍能實現免疫逃逸。這一發(fā)現解釋了為何PD1/PDL1抑制劑在NPC中療效有限——單純的檢查點阻斷無法解決抗原提呈（MHC-I）和共刺激信號（ICOSL）的雙重缺陷。研究提出了聯合靶向治療的新思路：通過抑制miR-155恢復ICOSL和MHC-I表達，可能重新激活"挫敗T細胞"的殺傷功能。

該工作不僅為NPC免疫治療抵抗提供了機制解釋，更揭示了病毒相關腫瘤中miRNA介導的免疫調控網絡復雜性。鑒于miR-155在抗病毒和抗腫瘤免疫中的雙重作用，研究強調需要開發(fā)時空特異性調控策略，為EBV相關惡性腫瘤的精準免疫治療奠定理論基礎。（子科生物報道）