肝纖維化是一種病理狀態(tài)，表現(xiàn)為肝臟變得僵硬并形成瘢痕組織，常在諸如慢性肝炎和代謝性功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）之類的慢性肝病進(jìn)展過程中發(fā)生。由于晚期肝纖維化可能導(dǎo)致肝硬化或肝癌，因此深入理解其發(fā)病機(jī)制對(duì)于開發(fā)有效治療方法至關(guān)重要。

在一項(xiàng)新的研究中，由東邦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Takao Seki博士和Hiroyasu Nakano博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)揭示了一個(gè)此前未知的促進(jìn)肝纖維化的細(xì)胞間網(wǎng)絡(luò)。它強(qiáng)調(diào)了肝星狀細(xì)胞及兩種關(guān)鍵分子——生長(zhǎng)因子FGF18和促纖維化介質(zhì)骨橋蛋白（OPN）——的至關(guān)重要作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在iScience雜志上。

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在正常生理?xiàng)l件下，肝星狀細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)并負(fù)責(zé)儲(chǔ)存維生素A。然而，當(dāng)肝臟受損時(shí)，它們會(huì)轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，積極產(chǎn)生膠原蛋白及其他細(xì)胞外基質(zhì)成分，從而促進(jìn)纖維化。這項(xiàng)研究揭示了肝星狀細(xì)胞如何彼此相互影響以傳播纖維化活動(dòng)。

該研究團(tuán)隊(duì)首先證明，用FGF18刺激活化的肝星狀細(xì)胞會(huì)顯著增強(qiáng)OPN的產(chǎn)生。他們進(jìn)一步表明，OPN作用于鄰近的處于靜止?fàn)顟B(tài)的肝星狀細(xì)胞，誘導(dǎo)其激活，從而建立正反饋循環(huán)。值得注意的是，OPN并不作用于已活化的肝星狀細(xì)胞，而是特異性地靶向靜止的肝星狀細(xì)胞，從而以逐步的方式在細(xì)胞之間傳播纖維化。

利用一種肝纖維化小鼠模型，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)OPN通過一種名為整合素（integrin）的細(xì)胞表面受體傳遞信號(hào)，這凸顯了肝星狀細(xì)胞之間的分子“溝通”如何驅(qū)動(dòng)纖維化過程。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了肝纖維化中一種新型的由FGF18和OPN介導(dǎo)的自我放大細(xì)胞間通信系統(tǒng)。肝纖維化并非單一分子作用的結(jié)果，而是涉及細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)和環(huán)境線索的動(dòng)態(tài)協(xié)調(diào)響應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)為肝纖維化的發(fā)病機(jī)制提供了新視角。

FGF18-OPN軸也是一種有前景的治療靶點(diǎn)。由于FGF18特異性作用于肝星狀細(xì)胞，基于該通路的治療可能提供細(xì)胞特異性干預(yù)，避免傳統(tǒng)肝靶向藥物帶來的廣泛副作用。