深圳子科生物報道:北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“Adenylate kinase hCINAP determines self-renewal of colorectal cancer stem cells by facilitating LDHA phosphorylation”的文章，首次發(fā)現(xiàn)腺苷酸激酶hCINAP能通過提高細(xì)胞的糖酵解水平來促進結(jié)直腸癌干細(xì)胞的干性維持和遷移能力。

這一研究成果公布在Nature Communications雜志上，文章的通訊作者為北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄭曉峰教授，第一作者為姬亞朋。

正常體細(xì)胞在氧氣充足的情況下主要以線粒體呼吸-氧化磷酸化途徑提供能量，而腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的條件下，也主要以糖酵解提供ATP，并伴隨大量的中間代謝產(chǎn)物和乳酸的產(chǎn)生，為癌細(xì)胞快速增殖提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，這種代謝特點被稱為Warburg效應(yīng)（或有氧糖酵解）。

Warburg效應(yīng)暗示腫瘤的發(fā)生發(fā)展和細(xì)胞代謝失調(diào)息息相關(guān)。與腫瘤細(xì)胞代謝特點類似，快速增殖的干細(xì)胞也主要依靠有氧糖酵解來提供能量和大分子生物合成的中間代謝產(chǎn)物。腫瘤干細(xì)胞的代謝偏好性因腫瘤類型而異，胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和白血病中的腫瘤干細(xì)胞依賴氧化磷酸化提供能量，而乳腺癌和鼻咽癌則依賴于糖酵解。然而結(jié)直腸癌干細(xì)胞偏好的代謝方式尚未被報道。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)腺苷酸激酶hCINAP在結(jié)直腸癌中有明顯高表達(dá)，而且hCINAP的高表達(dá)和結(jié)直腸癌細(xì)胞的代謝失調(diào)相關(guān)。

腺苷酸激酶hCINAP可以通過增強LDHA的磷酸化和活性來促進結(jié)直腸癌干細(xì)胞的有氧糖酵解，進而促進表皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換、遷移、侵襲、重新成瘤、自我更新以及對化療藥物的不敏感性。hCINAP的敲低能抑制細(xì)胞有氧糖酵解，促進線粒體呼吸和活性氧的產(chǎn)生，進而促進結(jié)直腸癌干細(xì)胞的凋亡。

在人正常結(jié)腸干細(xì)胞的類組織中，hCINAP的敲低對細(xì)胞凋亡影響很小，而且不影響結(jié)腸干細(xì)胞的分化，這表明hCINAP作為藥靶在結(jié)直腸癌治療中的副作用會很小。

研究還發(fā)現(xiàn)，葡萄糖水平低等代謝壓力引起的細(xì)胞ATP水平降低會抑制LDHA的磷酸化并促進hCINAP和LDHA的相互作用，而在結(jié)直腸癌中，hCINAP的異常高表達(dá)能通過促進LDHA磷酸化來促進糖酵解產(chǎn)生能量，從而提高結(jié)直腸癌干細(xì)胞對營養(yǎng)匱乏的抵抗性。

這些結(jié)果證明 hCINAP是一個具有促癌特性的腺苷酸激酶，結(jié)直腸癌干細(xì)胞的代謝過程被hCINAP嚴(yán)格調(diào)控。在未來的研究中，利用hCINAP的小分子抑制劑或單克隆抗體對殺滅結(jié)直腸癌細(xì)胞具有潛在的臨床價值。

原文標(biāo)題：

Adenylate kinase hCINAP determines self-renewal of colorectal cancer stem cells by facilitating LDHA phosphorylation