深圳子科生物報道：來自清華大學(xué)免疫學(xué)研究所的研究人員發(fā)表了題為“PD-1 controls follicular T helper cell positioning and function”的文章，深入研究了經(jīng)典共抑制分子PD-1如何調(diào)控T細(xì)胞被招募遷移進(jìn)入濾泡區(qū)，幫助B細(xì)胞建立生發(fā)中心反應(yīng)，并產(chǎn)生高親和力抗體的分子機(jī)制，為未來疫苗研發(fā)和免疫治療提供了潛在新思路。

這一研究成果公布在Immunity雜志上，由清華大學(xué)免疫學(xué)研究所祁海教授課題組完成，第一作者為史靜雯博士。

在機(jī)體遭遇外來病原體感染時，原本定居于淋巴組織T細(xì)胞區(qū)的抗原特異性CD4+ T細(xì)胞可以在活化后遷移至B細(xì)胞濾泡區(qū)，并幫助B細(xì)胞建立生發(fā)中心。在生發(fā)中心，B細(xì)胞在大量增殖的同時伴隨體細(xì)胞高頻突變，通過親和力篩選產(chǎn)生高親和力抗體和長效體液免疫。這類定位于濾泡區(qū)的CD4+ T細(xì)胞亞群被稱作濾泡輔助性T細(xì)胞（follicular helper T cell，TFH），它們是體液免疫的重要調(diào)控細(xì)胞亞群，也是近年細(xì)胞免疫學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。 

T細(xì)胞招募進(jìn)入濾泡區(qū)的過程依賴能響應(yīng)濾泡區(qū)趨化因子的CXCR5受體和共刺激分子ICOS。祁海課題組2013年發(fā)表于《Nature》的工作顯示，ICOS介導(dǎo)的T細(xì)胞運(yùn)動依賴于PI3K通路的活性和濾泡區(qū)抗原非特異性初始B細(xì)胞上持續(xù)表達(dá)的ICOSL。然而，ICOS在T細(xì)胞區(qū)域并不調(diào)控T細(xì)胞運(yùn)動，暗示了濾泡區(qū)微環(huán)境可能為T細(xì)胞深入遷移設(shè)置了某種障礙。在本論文中，作者發(fā)現(xiàn)TFH細(xì)胞標(biāo)志分子PD-1是參與抑制T細(xì)胞招募進(jìn)入濾泡區(qū)的關(guān)鍵信號分子，并且這種抑制來源于濾泡區(qū)幼稚B細(xì)胞上持續(xù)高表達(dá)的配體PD-L1。PD-1受體接受刺激時即可抑制CXCR5或ICOS誘導(dǎo)的PI3K活性， 而這一抑制作用不需要TCR信號，被稱為抗原非依賴的旁觀工作模式。而PD-1過表達(dá)的T細(xì)胞在體內(nèi)顯示出向?yàn)V泡區(qū)歸巢的缺陷。通過利用T細(xì)胞活化后無法上調(diào)PD-1表達(dá)的基因工程小鼠，作者進(jìn)一步證明抑制PD-1上調(diào)就可以拯救ICOS信號缺失下T細(xì)胞無法進(jìn)入濾泡區(qū)的缺陷。

這些結(jié)果解釋了在TFH形成的過程中，為什么會在T-B交界區(qū)開始需要ICOS信號來促進(jìn)PI3K活化而幫助T細(xì)胞遷移進(jìn)入濾泡區(qū)。 

作者還進(jìn)一步探究了PD-1對TFH細(xì)胞的功能調(diào)控，發(fā)現(xiàn)PD-1信號雖然對T細(xì)胞招募進(jìn)入濾泡區(qū)起抑制作用，但卻可以幫助已經(jīng)進(jìn)入濾泡區(qū)的TFH細(xì)胞集中于需要它們發(fā)揮功能的生發(fā)中心區(qū)域。這一方面是因?yàn)镚C B細(xì)胞相對于幼稚B細(xì)胞下調(diào)了PD-L1的表達(dá)，而高表達(dá)PD-1的TFH細(xì)胞更易于留在配體低表達(dá)的GC區(qū)域；另一方面是PD-1共抑制信號限制了T細(xì)胞活化過程中趨化因子CXCR3的表達(dá)，從而使TFH細(xì)胞免受到濾泡區(qū)外圍CXCL9和CXCL10的趨化吸引作用。在生發(fā)中心內(nèi)部，無論當(dāng)TFH細(xì)胞無法上調(diào)PD-1還是B細(xì)胞上缺失PD-L1，都會導(dǎo)致GC B細(xì)胞數(shù)量增加，但親和力下降，說明PD-L1-PD-1信號是生發(fā)中心親和力篩選的保證因素之一。

因此，以抗原非依賴的旁觀模式或者共刺激模式的兩種方式，通過對TFH分化、遷移、和功能的一系列精密調(diào)控，TFH細(xì)胞上的PD-1受體對生發(fā)中心反應(yīng)幅度與效率起了至關(guān)重要的作用。

祁海課題組的這一工作和先前有關(guān)ICOS的工作完整描繪了TFH細(xì)胞招募過程，新穎地揭示了一向被忽視的抗原非特異性幼稚B細(xì)胞的重要功能和經(jīng)典共刺激分子ICOS和PD-1在無TCR信號下的旁觀工作模式，為未來改進(jìn)疫苗研發(fā)提供了新思路，對其它炎癥或癌癥組織中T細(xì)胞招募研究也有啟示作用。中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所劉小龍教授團(tuán)隊(duì)對該項(xiàng)目完成提供了重要幫助。該研究項(xiàng)目得到了科技部973計(jì)劃，國家自然科學(xué)基金委杰出青年基金、重點(diǎn)項(xiàng)目、創(chuàng)新群體項(xiàng)目的支持，并得到蓋茨基金會和美國HHMI國際學(xué)者項(xiàng)目的資助。

原文標(biāo)題：

PD-1 controls follicular T helper cell positioning and function