深圳子科生物報(bào)道：來(lái)自北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所、北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的研究人員發(fā)表了題為“Structure of the mechanosensitive OSCA channels”的文章，解析了對(duì)機(jī)械力敏感的OSCA通道的結(jié)構(gòu)，并報(bào)導(dǎo)了新型機(jī)械力敏感離子通道OSCA的鑒定、結(jié)構(gòu)解析與機(jī)制。

這一研究成果公布在9月6日的Nature Structural & Molecular Biology雜志上，文章的通訊作者為北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所陳雷、北京大學(xué)定量生物學(xué)中心宋晨和復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院閆志強(qiáng)，第一作者為章明鋒。

這項(xiàng)研究鑒定并解析了機(jī)械力敏感的非選擇性離子通道OSCA的原子分辨率（3.5?）冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了OSCA通道的組裝模式，并通過(guò)突變體的電生理研究及分子動(dòng)力學(xué)模擬，推測(cè)了該通道可能的工作機(jī)制。

機(jī)械力是一種能夠被生物體感知的物理信號(hào)。生物體通過(guò)種類繁多的機(jī)械力感受器來(lái)感受這種信號(hào)。機(jī)械力敏感的離子通道（mechanosensitive ion channel）就是一種在所有生物體內(nèi)都存在的機(jī)械力感受器，它們可以把機(jī)械力這種力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)。根據(jù)機(jī)械力感受機(jī)制的差異，人們把這些離子通道分為兩大類，分別可以感受膜傳遞的機(jī)械力（比如Piezo，K2P，MscL等）及感受細(xì)胞骨架傳遞的機(jī)械力（比如NOMPC）。有些機(jī)械力敏感的離子通道和滲透壓感受及應(yīng)激相關(guān)，比如細(xì)菌中的MscL等通道。此前有研究報(bào)道，擬南芥中的OSCA1.1及OSCA1.2通道與滲透壓的感受相關(guān)。

在這項(xiàng)研究中，陳雷研究組首先通過(guò)在inside-out膜片鉗記錄電極內(nèi)施加負(fù)壓的方式證明擬南芥的OSCA1.1是一個(gè)壓力敏感的非選擇性離子通道。進(jìn)一步地，通過(guò)微管多聚抑制劑及錐形磷脂Lyso-PC處理后電流的變化，證明該離子通道是通過(guò)感受膜傳遞的機(jī)械力而激活的。

陳雷研究組隨后通過(guò)冷凍電鏡的方法解析了該通道在3.5?的結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)清晰的顯示了OSCA1.1通道是個(gè)同源二聚體，每個(gè)亞基有11個(gè)跨膜螺旋。令人驚訝的是該通道M1-M10跨膜螺旋的結(jié)構(gòu)與TMEM16家族蛋白的結(jié)構(gòu)很相似，但沒(méi)有序列同源性。TMEM16家族成員包括了鈣離子激活的氯離子通道及鈣離子激活的磷脂翻轉(zhuǎn)酶等。

通過(guò)結(jié)構(gòu)分析及宋晨研究組的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究，作者們推測(cè)了OSCA孔道區(qū)的位置，并發(fā)現(xiàn)兩個(gè)位于所推測(cè)的孔道區(qū)的突變可以改變OSCA單通道電導(dǎo)，從而進(jìn)一步驗(yàn)證了孔道區(qū)的位置。陳雷組又鑒定了擬南芥中的OSCA3.1蛋白是一種可以感受更高壓力范圍的機(jī)械力敏感的離子通道，并解析了其分辨率為4.8?的結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)和OSCA1.1 通道的結(jié)構(gòu)極為相似。

通過(guò)序列比對(duì)及突變，作者們發(fā)現(xiàn)了OSCA3.1與OSCA1.1在M0上的兩個(gè)不同的氨基酸可能與其感受不同的壓力范圍有關(guān)。作者們還通過(guò)與TMEM16A通道不同門控狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較及突變體的電生理記錄，發(fā)現(xiàn)了M6螺旋可能在OSCA響應(yīng)機(jī)械力而開放的過(guò)程中會(huì)發(fā)生與TMEM16A相似的構(gòu)象變化（復(fù)旦大學(xué)的閆志強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室在電生理實(shí)驗(yàn)方面提供了部分支持）。

上述結(jié)果與宋晨研究組分子動(dòng)力學(xué)模擬中所發(fā)現(xiàn)的膜表面張力刺激下的通道擴(kuò)張和跨膜螺旋的構(gòu)象變化相符合。從而，作者們提出了該新型機(jī)械力敏感的離子通道的工作機(jī)制模型。

原文標(biāo)題：

Structure of the mechanosensitive OSCA channels

http://www.nature.com/articles/s41594-018-0117-6