深圳子科生物報(bào)道：加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員通過小鼠和人類臨床標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，caspase-2這種蛋白水解酶，是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，后者是一種慢性和侵襲性的肝臟疾病。

研究人員通過鑒定caspase-2的關(guān)鍵作用，指出這種酶的抑制劑可以提供一種有效的方法來阻止導(dǎo)致NASH的致病進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)早期癥狀。

這篇題為“ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”的研究成果公布在9月13日的Cell雜志上。

“我們的研究結(jié)果顯示，caspase-2是NASH發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素，不僅在小鼠中，而且在人類中也是如此，”加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)杰出教授Michael Karin博士說，“在解釋NASH如何發(fā)生的同時(shí)，我們的研究結(jié)果也為治療或預(yù)防這種破壞性疾病提供了一種簡(jiǎn)單而有效的方法。”

最具侵襲性的非酒精性脂肪性肝病

NASH是最具侵襲性的非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），包括一系列慢性肝病，目前已成為肝臟移植的主要原因。 NAFLD和NASH的發(fā)生原因仍然是一個(gè)謎，但研究人員認(rèn)為，使得良性NAFLD進(jìn)展為侵襲性NASH的一個(gè)因素在于肝內(nèi)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激升高。這導(dǎo)致肝組織中膽固醇和甘油三酯的過度累積。

在最新研究中，研究人員首先通過結(jié)合肝臟特異性ER應(yīng)激和高脂肪飲食來激發(fā)NASH樣疾病，復(fù)制人體NASH的主要特征，包括肝細(xì)胞中脂肪堆積，肝臟損傷等，從而確定參與NASH發(fā)病機(jī)制的分子。研究人員利用該模型發(fā)現(xiàn)，NASH的發(fā)病與caspase-2的表達(dá)增加有關(guān)。

之后，Karin和團(tuán)隊(duì)檢查了從良性NAFLD或侵襲性NASH患者收集的人肝臟標(biāo)本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)確認(rèn)人體內(nèi)caspase-2的表達(dá)也升高。他們敲除了肝臟ER應(yīng)激和高脂肪飲食小鼠中的caspase-2基因，或用特異性caspase-2抑制劑治療小鼠，發(fā)現(xiàn)caspase-2負(fù)責(zé)NASH的各個(gè)方面，包括脂滴積聚，肝臟損傷，炎癥和疤痕。

“我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，通過阻止caspase-2表達(dá)或抑制其活性，NASH的生物標(biāo)志物得到緩解，”Karin實(shí)驗(yàn)室高級(jí)研究員兼主要作者Juyoun Kim博士說，“這很令人興奮，因?yàn)楝F(xiàn)在我們不僅了解了caspase-2在疾病中的作用，而且還有一條新途徑可以找到潛在的藥物治療方法。”

Caspase-2如何發(fā)揮作用

通過這項(xiàng)研究，Karin和研究小組還發(fā)現(xiàn)，caspase-2在激活SREBP1和SREBP2脂肪生成的主要調(diào)節(jié)因子中具有關(guān)鍵作用。

脂肪生成是一種發(fā)生在肝臟中的過程，其中碳水化合物等營(yíng)養(yǎng)成分轉(zhuǎn)化為脂肪酸，甘油三酯和膽固醇。研究發(fā)現(xiàn)Caspase-2通過切割另一種稱為site-1 protease的酶來控制SREBP1和2的活化。

“在無NASH的個(gè)體中，SREBP1和SREBP2的活性得到控制，這對(duì)于防止肝臟中過多的脂質(zhì)積聚至關(guān)重要，”Karin說，“然而，在NASH患者中出現(xiàn)問題，肝臟繼續(xù)產(chǎn)生過量的甘油三酯和膽固醇。這與SREBP1和SREBP2活性升高以及caspase-2表達(dá)增加有關(guān)?！?

未來，Karin和團(tuán)隊(duì)希望開發(fā)更有效的caspase-2抑制劑，可用于預(yù)防NASH，并最終提供用于臨床治療。

“這項(xiàng)研究向前邁出了一大步，不僅能夠了解其病理，而且也為NASH和NAFLD患者探索可能的新療法，”共同作者，加州大學(xué)圣地亞哥分校NAFLD研究中心主任Rohit Loomba說，“我們希望最終使用更大規(guī)模的人類受試者來驗(yàn)證這些研究結(jié)果?！?

原文標(biāo)題：

ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P