深圳子科生物報道：到目前為止，科學(xué)家們還沒有合適的方法來鑒定人類細(xì)胞中數(shù)萬種不同lncRNAs的功能和角色，而今天我們描述的幾百個lncRNAs好比巨大冰山的一角。

北卡羅萊納大學(xué)的科學(xué)家們在《Nature Genetics》發(fā)文，報道了一種隱藏的密碼，這種密碼將lncRNAs的分子組成與其實際作用聯(lián)系起來，并為其他研究人員開發(fā)了一種算法，根據(jù)潛在功能對lncRNAs進(jìn)行快速分類。

“長非編碼RNA是基因組‘暗物質(zhì)’的組成部分，我們開發(fā)這個工具的目的是幫助更好地理解它們在健康和疾病中的工作原理，”文章通訊作者藥理學(xué)助理教授Mauro Calabrese博士說。

動植物的遺傳信息儲存在DNA中，細(xì)胞通過將DNA轉(zhuǎn)錄成緊密相關(guān)的分子（即RNA）來使用遺傳信息。許多RNA被繼續(xù)翻譯成蛋白質(zhì)，近幾十年來，科學(xué)家們不得不思考這樣一個事實：只有不到2%的基因組是如此使用的。大部分DNA被轉(zhuǎn)錄為不編碼蛋白質(zhì)的RNA，這些RNA被稱為非編碼RNA，長度超過200個核苷酸的被歸類為長非編碼RNA（lncRNAs）。

它們中的許多與蛋白或其他分子結(jié)合以打開或關(guān)閉基因，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)程。其中，最有名的是Xist，對女性正常發(fā)育有很重要的作用。另一種名為MALAT，關(guān)系到更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性的癌癥?？偟膩碚f，生物學(xué)家確信，許多l(xiāng)ncRNAs都具有重要的調(diào)節(jié)功能，受損可能會有助于疾病。然而，迄今為止，人們只表征了哺乳動物細(xì)胞中數(shù)千種不同lncRNAs中一小部分的功能。

挑戰(zhàn)來自你無法透過它們的核苷酸組裝序列來預(yù)測它們的功能，通常，具有相似功能的lncRNAs似乎具有非常不同的序列。

Calabrese和他的研究小組，包括第一作者Jessime Kirk和文理學(xué)院的數(shù)學(xué)和應(yīng)用物理學(xué)教授Peter Mucha博士等人，試圖破譯lncRNAs序列和功能之間的黑暗密碼。

他們從兩個關(guān)鍵線索開始：首先，有證據(jù)表明，lncRNAs主要通過與蛋白質(zhì)結(jié)合起作用；第二，RNAs利用短序列將其全部結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)相連通。

“我們推斷，在lncRNAs中，相比其他位點，蛋白質(zhì)結(jié)合序列更為重要，”Calabrese說?！斑@一觀點最終被證明是正確的?！?

研究小組開發(fā)了一種基于計算機的方法（名為SEEKR）來發(fā)現(xiàn)和比較lncRNAs中被他們稱為“k-mer”的蛋白結(jié)合序列，但是并不理會k-mer在整條lncRNAs中的精確定位。

研究小組發(fā)現(xiàn)，基于人類和小鼠lncRNAs的k-mer含量是相似的，大約一半的人類和小鼠lncRNAs可以被分類為五個不同群體?；趉-mer的分類方法還可預(yù)測lncRNAs在細(xì)胞中的常見位置，以及它們通常與哪種蛋白質(zhì)相結(jié)合。

令人驚訝的是，研究小組發(fā)現(xiàn)，根據(jù)k-mer 含量劃分的群體在物種間高度相似。人類和小鼠的lncRNAs群體彼此類似，許多哺乳動物lncRNAs群體即使在遠(yuǎn)親動物中也有明顯的對應(yīng)物。一種哺乳動物lncRNA群體作為一類名為HOTTIP的lncRNA代表，在其他脊椎動物中，甚至海膽中也存在表親lncRNA群體。

“就k-mer含量來說，人類lncRNAs子集可能類似于進(jìn)化上更遙遠(yuǎn)的物種，而不是其他人類lncRNAs，”Calabrese說。“這支持了一個觀點，即盡管缺乏明確的線性序列相似性，lncRNAs在不同生物體內(nèi)具有相似的功能?！?

最后，研究人員利用完全人工合成的lncRNAs（含有Xist的k-mer），并且分子整體序列不同于任何已知的lncRNAs，再將其置于SEEKR算法，并進(jìn)行簡單的體外試管測試，都表明這種人工lncRNAs的預(yù)期功能具有Xist樣活性。

現(xiàn)在他們希望利用基于k-mer的方法來指導(dǎo)癌癥lncRNAs研究，還期望改進(jìn)這種方法更好地從序列信息預(yù)測lncRNAs功能。

“我們的基因組產(chǎn)生了如此多的lncRNAs，現(xiàn)在我們可以通過觀察這些分子的序列來預(yù)測哪些分子在我們的細(xì)胞中起重要作用，”Calabrese說。

原文檢索：Functional classification of long non-coding RNAs by k-mer content