長非編碼RNA NKILA調(diào)控不同亞群T細(xì)胞凋亡敏感性的機(jī)制。

深圳子科生物報(bào)道：腫瘤免疫是機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的特異性免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)通過識(shí)別腫瘤特異性抗原并遞呈給T細(xì)胞，T細(xì)胞特異地清除這些“非正常”細(xì)胞，抵御腫瘤的發(fā)生發(fā)展。近年來，腫瘤免疫治療取得了重大的突破，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抗體治療、以及CAR-T為代表的細(xì)胞過繼治療等越來越多的免疫治療方法獲得了FDA突破性療法資格。腫瘤免疫治療能夠在患者中產(chǎn)生持久抗腫瘤免疫記憶，即便治療停止，仍然具有長期的保護(hù)作用，與其他傳統(tǒng)的腫瘤治療手段相比更具優(yōu)勢(shì)。

中山大學(xué)宋爾衛(wèi)教授及蘇士成副教授課題組揭示了LncRNA通過調(diào)控T細(xì)胞亞群的凋亡敏感性，從而改變腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞亞群的平衡，造成腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制。研究成果以“NKILA LncRNA Promotes Tumor Immune Evasion by Sensitizing T Cells to Activation-induced Cell Death”（長鏈非編碼RNA NKILA通過調(diào)控T細(xì)胞的凋亡敏感性促進(jìn)腫瘤免疫逃逸）為題，于2018年9月17日在Nature Immunology（《自然·免疫學(xué)》）上在線發(fā)表。宋爾衛(wèi)、蘇士成為文章的共同通訊作者，中山大學(xué)黃迪博士為第一作者，中山大學(xué)為唯一作者單位。

目前，免疫治療的效果受限于腫瘤免疫逃逸。腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細(xì)胞通過自身或微環(huán)境的改變，從而逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊。腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)顯著地削弱了免疫治療的功效，使免疫治療在實(shí)體瘤中的開展仍有很大困難。促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的微環(huán)境有一個(gè)重要的特點(diǎn)：免疫抑制T細(xì)胞（Treg, TH2）富集，而抗腫瘤T細(xì)胞（CTL, TH1）缺乏。既往的研究多聚焦于腫瘤微環(huán)境使幼稚T細(xì)胞更多地分化為免疫抑制T細(xì)胞，或者免疫抑制T細(xì)胞的募集和增殖遠(yuǎn)高于抗腫瘤的T細(xì)胞。除此之外，是否還存在其他的調(diào)控機(jī)制尚未完全明確。

這一課題組研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌、肺癌的臨床標(biāo)本中，浸潤的抗腫瘤T細(xì)胞（CTL, TH1）大部分處于凋亡狀態(tài)，而免疫抑制T細(xì)胞（Treg, TH2）的凋亡極少。同時(shí)證明，盡管不同T細(xì)胞亞群Fas受體的表達(dá)量并無明顯差異，抗腫瘤T細(xì)胞（CTL, TH1）在體外易被FasL誘導(dǎo)凋亡，而免疫抑制T細(xì)胞（Treg, TH2）則不易被FasL誘導(dǎo)凋亡，從而揭示了抗腫瘤T細(xì)胞（CTL, TH1）、免疫抑制T細(xì)胞（Treg, TH2）對(duì)腫瘤微環(huán)境中的FasL凋亡信號(hào)的反應(yīng)性差異是導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制。

研究人員通過對(duì)比不同T細(xì)胞亞群的LncRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)NKILA在凋亡敏感的T細(xì)胞中明顯高表達(dá)，而沉默NKILA可使凋亡減少，殺傷功能明顯增加。同樣，NKILA在凋亡敏感的TH1中高表達(dá)，在凋亡耐受的Treg和TH2中低表達(dá)，介導(dǎo)了不同T細(xì)胞亞群的凋亡敏感性。

他們進(jìn)一步探索其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)NKILA的轉(zhuǎn)錄受IFNγ-STAT1通路及TCR-鈣調(diào)素信號(hào)通路共同調(diào)控，TCR-鈣調(diào)素信號(hào)將結(jié)合于NKILA啟動(dòng)子的HDAC移除，便于CTL/TH1相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子STAT1進(jìn)入呈“開放”狀態(tài)的啟動(dòng)子區(qū)，從而上調(diào)NKILA；NKILA通過遮擋IκBα的磷酸化位點(diǎn)，抑制NF-κB通路及下游抗凋亡基因轉(zhuǎn)錄，使CTL及TH1容易被誘導(dǎo)凋亡。

這項(xiàng)研究選用了人源腫瘤異種移植（Patient-derived xenograft, PDX）模型，模擬人的過繼性免疫治療的過程，將修飾后的同源T細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞回輸至荷瘤小鼠體內(nèi)。發(fā)現(xiàn)沉默NKILA的T細(xì)胞在荷瘤小鼠中的凋亡明顯減少，可更多地浸潤到腫瘤局部，行使殺傷功能，使腫瘤明顯縮小。從而提示，TCR-T或者CAR-T細(xì)胞治療在實(shí)體瘤中療效不佳的原因，除已知的不能夠有效地浸潤到腫瘤組織內(nèi)部等原因外，另一個(gè)重要的原因可能就是，在接觸腫瘤之前，這類細(xì)胞就已經(jīng)死于微環(huán)境中FasL等凋亡信號(hào)的調(diào)控。

過繼性回輸沉默NKILA的T細(xì)胞在臨床前PDX模型中顯示療效

這一研究首次發(fā)現(xiàn)LncRNA通過調(diào)控T細(xì)胞亞群的凋亡敏感性，從而改變腫瘤微環(huán)境中免疫激活及免疫抑制的T細(xì)胞亞群的平衡，造成腫瘤的免疫逃逸，揭示了不同亞群T細(xì)胞凋亡敏感性存在差異的調(diào)控機(jī)制。提示，通過靶向NKILA LncRNA，能夠保護(hù)T細(xì)胞順利識(shí)別腫瘤細(xì)胞，從而為過繼細(xì)胞免疫治療提供了新的思路。

原文標(biāo)題：

NKILA LncRNA Promotes Tumor Immune Evasion by Sensitizing T Cells to Activation-induced Cell Death