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USP14是與蛋白酶體結(jié)合的主要去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)之一,目前認(rèn)為其主要功能是防止體內(nèi)蛋白質(zhì)被錯(cuò)誤泛素化,從而參與調(diào)控蛋白降解過(guò)程,多項(xiàng)研究證明其在神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)控及腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用,而且已有多個(gè)針對(duì)此靶點(diǎn)的小分子抑制劑用于抗腫瘤藥物研發(fā)。
在一項(xiàng)最新研究中,來(lái)自湖北理工學(xué)院,中科院上海藥物研究所和復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院的研究人員發(fā)表了題為“Proteome-wide analysis of USP14 substrates revealed its role in hepatosteatosis via stabilization of FASN”的文章,通過(guò)多種蛋白質(zhì)組學(xué)手段,系統(tǒng)性挖掘了USP14的底物靶蛋白,闡明了USP14在非酒精性脂肪肝(NAFLD)中的作用機(jī)制。
當(dāng)前人類(lèi)基因組中據(jù)推測(cè)大約編碼了98種去泛素化酶,其中去泛素化酶USP14通過(guò)與蛋白酶體19S調(diào)節(jié)顆粒中的Rpn1可逆的結(jié)合,極大地增強(qiáng)了其去泛素化作用。近年來(lái)的研究表明,去泛素化酶USP14在信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)系統(tǒng)功能以及腫瘤發(fā)生發(fā)展等中具有重要作用,而且已經(jīng)有很多針對(duì)該靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究并取得了一定的成果。然而,USP14是否還參與其它的生理病理過(guò)程,目前還不清楚。
在這篇文章中,研究人員合作發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的USP14蛋白表達(dá)顯著增加。他們利用穩(wěn)定表達(dá)和敲除USP14的細(xì)胞系,通過(guò)大規(guī)模蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用組學(xué),定量蛋白質(zhì)組學(xué)以及泛素化組學(xué)的聯(lián)合運(yùn)用,以及生物信息學(xué)的綜合分析發(fā)現(xiàn),甘油三酯合成關(guān)鍵酶——脂肪酸合成酶(FASN)是USP14的靶分子之一。
之后,研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)UPS14基因敲除小鼠的FASN表達(dá)水平降低,但通過(guò)靜脈注射使USP14過(guò)表達(dá)之后,可以增加小鼠FASN蛋白水平,還可以使肝臟和血漿中甘油三酯水平升高,增加肝臟脂質(zhì)沉積。同時(shí),USP14沉默可以改善脂肪肝與胰島素敏感性。綜合而言,肥胖小鼠USP14表達(dá)增高,可以使FASN泛素化水平降低,使FASN蛋白穩(wěn)定性增高,使甘油三酯合成增加,最終造成NAFLD水平增高。
這項(xiàng)研究工作揭示了泛素化酶USP14在脂肪肝發(fā)生發(fā)展中的重要新機(jī)制,并提示其作為治療脂肪肝和相關(guān)代謝性疾病的潛在藥物靶標(biāo)。
原文標(biāo)題:
Proteome-wide analysis of USP14 substrates revealed its role in hepatosteatosis via stabilization of FASN
0755-28715175/33164177
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