USP14是與蛋白酶體結(jié)合的主要去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)之一，目前認(rèn)為其主要功能是防止體內(nèi)蛋白質(zhì)被錯(cuò)誤泛素化，從而參與調(diào)控蛋白降解過(guò)程，多項(xiàng)研究證明其在神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)控及腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，而且已有多個(gè)針對(duì)此靶點(diǎn)的小分子抑制劑用于抗腫瘤藥物研發(fā)。

在一項(xiàng)最新研究中，來(lái)自湖北理工學(xué)院，中科院上海藥物研究所和復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院的研究人員發(fā)表了題為“Proteome-wide analysis of USP14 substrates revealed its role in hepatosteatosis via stabilization of FASN”的文章，通過(guò)多種蛋白質(zhì)組學(xué)手段，系統(tǒng)性挖掘了USP14的底物靶蛋白，闡明了USP14在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的作用機(jī)制。

當(dāng)前人類(lèi)基因組中據(jù)推測(cè)大約編碼了98種去泛素化酶，其中去泛素化酶USP14通過(guò)與蛋白酶體19S調(diào)節(jié)顆粒中的Rpn1可逆的結(jié)合，極大地增強(qiáng)了其去泛素化作用。近年來(lái)的研究表明，去泛素化酶USP14在信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)系統(tǒng)功能以及腫瘤發(fā)生發(fā)展等中具有重要作用，而且已經(jīng)有很多針對(duì)該靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究并取得了一定的成果。然而，USP14是否還參與其它的生理病理過(guò)程，目前還不清楚。

在這篇文章中，研究人員合作發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的USP14蛋白表達(dá)顯著增加。他們利用穩(wěn)定表達(dá)和敲除USP14的細(xì)胞系，通過(guò)大規(guī)模蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用組學(xué)，定量蛋白質(zhì)組學(xué)以及泛素化組學(xué)的聯(lián)合運(yùn)用，以及生物信息學(xué)的綜合分析發(fā)現(xiàn)，甘油三酯合成關(guān)鍵酶——脂肪酸合成酶（FASN）是USP14的靶分子之一。

之后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)UPS14基因敲除小鼠的FASN表達(dá)水平降低，但通過(guò)靜脈注射使USP14過(guò)表達(dá)之后，可以增加小鼠FASN蛋白水平，還可以使肝臟和血漿中甘油三酯水平升高，增加肝臟脂質(zhì)沉積。同時(shí)，USP14沉默可以改善脂肪肝與胰島素敏感性。綜合而言，肥胖小鼠USP14表達(dá)增高，可以使FASN泛素化水平降低，使FASN蛋白穩(wěn)定性增高，使甘油三酯合成增加，最終造成NAFLD水平增高。

這項(xiàng)研究工作揭示了泛素化酶USP14在脂肪肝發(fā)生發(fā)展中的重要新機(jī)制，并提示其作為治療脂肪肝和相關(guān)代謝性疾病的潛在藥物靶標(biāo)。

原文標(biāo)題：

Proteome-wide analysis of USP14 substrates revealed its role in hepatosteatosis via stabilization of FASN