深圳子科生物報道：腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)常見的惡性腫瘤，其中過半數(shù)是WHO IV級的膠質(zhì)母細胞瘤。手術(shù)、化療、放療是目前惡性膠質(zhì)瘤傳統(tǒng)治療方法。由于大多數(shù)惡性膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，與正常組織無明顯分界，所以單靠手術(shù)無法根治。術(shù)后一般都輔以放、化療，但因為放射劑量限制及放療抗拒，其臨床效果不佳。對于化療，盡管替莫唑胺的出現(xiàn)被稱為近40年來腦膠質(zhì)瘤化療的最大進步，但其整體治療效果仍不理想。因此惡性膠質(zhì)瘤的預(yù)后極差，成人惡性膠質(zhì)母細胞瘤規(guī)范化治療后的中位生存期僅14.2個月。最近去世的美國參議院議員約翰-麥凱恩也是因為膠質(zhì)母細胞瘤，從2017年7月確診到今年8月去世，總生存期也只有13個月。
 
對于膠質(zhì)母細胞瘤，在抗血管生成和靶向治療領(lǐng)域，目前僅有貝伐單抗（抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抗體）在2009年被美國FDA批準用于復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤，但是在2014年2月，在新英格蘭雜志同時發(fā)表了兩項研究貝伐單抗在新診斷膠質(zhì)母細胞瘤一線治療的III期臨床研究，包括MD安德森癌癥中心主導(dǎo)的RTOG 0825和法國艾克斯-馬賽大學(xué)附屬醫(yī)院主導(dǎo)的NCT00943826臨床研究，都發(fā)現(xiàn)貝伐單抗對新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者只能延長3個月左右的PFS，中位PFS從7個月延長到10個月，而未能延長總生存期（中位生存期僅16個月左右）。
 
膠質(zhì)母細胞瘤的血管生成異常豐富，對于膠質(zhì)母細胞瘤的抗血管內(nèi)皮生長因子治療抵抗或者療效不佳，其中必定存在某種機制。

從2015年開始，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的牟永告教授團隊、張振峰教授團隊與賓夕法尼亞大學(xué)的Fan Yi教授團隊合作研究膠質(zhì)母細胞瘤抗血管內(nèi)皮生長因子治療抵抗的研究，他們發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)母細胞瘤微環(huán)境中存在的腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細胞有明顯的間質(zhì)化的趨勢，而間質(zhì)化的血管內(nèi)皮細胞主動下調(diào)了血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）的表達，但同時又利用血小板源性生長因子受體激活后下游的信號通路來維持自己的間質(zhì)化以及血管生成的能力，利用藥物聯(lián)合靶向血小板源性生長因子受體（VEGFR）和血小板源性生長因子受體（PDGFR）在小鼠原發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤模型上能夠有效殺傷腫瘤并延長生存期，這項研究提示了聯(lián)合靶向VEGFR和PDGFR的抗血管生成治療有治療膠質(zhì)母細胞瘤的巨大潛力。

近期這一研究組又發(fā)表了題為“PDGF-mediated mesenchymal transformation renders endothelial resistance to anti-VEGF treatment in glioblastoma”的文章，發(fā)現(xiàn)血小板源性生長因子介導(dǎo)的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化致使膠質(zhì)母細胞瘤血管內(nèi)皮細胞對抗血管內(nèi)皮生長因子治療抵抗，揭示了膠質(zhì)母細胞瘤內(nèi)腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細胞通過血小板源性生長因子相關(guān)機制促進自身的內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及誘導(dǎo)抗血管內(nèi)皮生長因子治療抵抗的具體分子機制，進一步揭示了聯(lián)合靶向血小板源性生長因子受體和血管內(nèi)皮生長因子受體的抗血管生成治療在膠質(zhì)母細胞瘤中的應(yīng)用前景。

腦膠質(zhì)母細胞瘤內(nèi)的血小板源性生長因子促進了腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細胞從上皮樣細胞向間充質(zhì)樣細胞的轉(zhuǎn)變，促使了腫瘤對抗血管內(nèi)皮生長因子治療抵抗

這一研究成果公布在Nature Communications雜志上。

這項研究提示膠質(zhì)母細胞瘤的抗血管內(nèi)皮生長因子治療療效不佳的原因是因為治療靶點上的缺陷，而不是抗血管生成治療方向的問題，提示進一步開展相關(guān)的臨床研究將有希望產(chǎn)生激動人心的膠質(zhì)母細胞瘤治療效果。基于這項合作研究的結(jié)果，團隊有望開發(fā)新一代的抗血管治療方案、用于包括膠質(zhì)母細胞瘤在內(nèi)的多種實體腫瘤臨床治療。

PDGF-mediated mesenchymal transformation renders endothelial resistance to anti-VEGF treatment in glioblastoma