深圳子科生物報(bào)道：北京生命科學(xué)研究所蔣輝實(shí)驗(yàn)室在《EMBO reports》雜志在線發(fā)表了題為“Mitochondrial AAA‐ATPase Msp1 detects mislocalized tail‐anchored proteins through a dual‐recognition mechanism”的研究論文。該文章揭示了線粒體外膜AAA –ATPase Msp1識(shí)別錯(cuò)誤定位到線粒體的尾錨定蛋白(tail-anchored protein)的分子機(jī)理。  

尾錨定蛋白是一類(lèi)跨膜區(qū)在C端的膜蛋白，定位于特定的細(xì)胞器膜上。它們的定位信號(hào)包括C端跨膜區(qū)及其旁側(cè)序列，被各種分揀機(jī)器識(shí)別。例如Pex19和GET通路分別分揀定位于過(guò)氧化物酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的尾錨定蛋白。當(dāng)分揀機(jī)器GET3缺失時(shí)，部分尾錨定蛋白會(huì)錯(cuò)誤定位到線粒體外膜，并被線粒體AAA－ATPase Msp1特異識(shí)別并清除。線粒體外膜本身具有多個(gè)尾錨定蛋白，Msp1識(shí)別底物，區(qū)分錯(cuò)誤和正確定位的尾錨定蛋白的分子機(jī)理尚不清楚。

蔣輝實(shí)驗(yàn)室通過(guò)in vivo site specific photocrosslinking等生化手段分析了Msp1和多個(gè)底物的互作及降解，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤定位的尾錨定蛋白因失去正確互作蛋白等原因，會(huì)在細(xì)胞質(zhì)暴露疏水區(qū)域。這些疏水區(qū)域會(huì)被Msp1 N端高度保守的疏水氨基酸識(shí)別。將Msp1底物疏水區(qū)域移植到線粒體自身尾錨定蛋白上可以導(dǎo)致它們被Msp1識(shí)別和降解。同時(shí)，多個(gè)錯(cuò)誤定位的尾錨定蛋白在跨膜區(qū)膜間隙一側(cè)含有多個(gè)帶正電的氨基酸。這些序列模擬了線粒體自身尾錨定蛋白的定位序列特征，導(dǎo)致錯(cuò)誤定位的發(fā)生。相應(yīng)地，Msp1通過(guò)膜間隙一個(gè)高度保守的帶負(fù)電的天冬氨酸識(shí)別這這些正電荷，增強(qiáng)蛋白互作。

這種在細(xì)胞質(zhì)和線粒體膜間隙進(jìn)行雙重識(shí)別的分子機(jī)制幫助Msp1高效識(shí)別底物，從而維護(hù)線粒體蛋白質(zhì)組穩(wěn)定性和保護(hù)線粒體功能。

蔣輝實(shí)驗(yàn)室李蘭蘭和鄭靜為共同第一作者，吳溪博士和蔣輝博士為共同通訊作者。該研究由國(guó)家科技部，自然科學(xué)基金，北京市科委，中國(guó)博士后科學(xué)基金及北京博士后研究基金資助，在北京生命科學(xué)研究所完成。

原文標(biāo)題：

Mitochondrial AAA‐ATPase Msp1 detects mislocalized tail‐anchored proteins through a dual‐recognition mechanism