人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病背后的遺傳學(xué)是復(fù)雜的，有關(guān)疾病發(fā)生和發(fā)展的基因組跨度很大。再加上人腦的獨(dú)特性，研究其他動(dòng)物為神經(jīng)疾病相關(guān)發(fā)現(xiàn)提供的機(jī)會(huì)有限。

類器官是一個(gè)好的方向，但到目前為止，有一個(gè)非常關(guān)鍵的問(wèn)題還沒(méi)有攻克。

“我們可以使用不同的大腦（細(xì)胞），但是，大腦連接和基本細(xì)胞類型是相同的，”哈佛大學(xué)干細(xì)胞和再生生物學(xué)教授、斯坦利中心成員、文章通訊作者Paola Arlotta解釋說(shuō)?！斑@種一致性很重要，而且除了極少數(shù)例外，人類大腦在子宮中形成時(shí)，這種一致性就會(huì)被復(fù)制。就我們大腦中的細(xì)胞類型和結(jié)構(gòu)而言，我們?nèi)伺c人之間只有非常小的差異?！?

然而，現(xiàn)在的類器官做不到如此。雖然它們確實(shí)能產(chǎn)生人類的腦細(xì)胞，但每一個(gè)都是獨(dú)一無(wú)二的。這意味著它們不能輕易地用來(lái)比較患病和對(duì)照腦組織之間的差異。

“類器官大大提高了我們研究人類大腦發(fā)育的能力，”Arlotta說(shuō)?！暗侥壳盀橹?，每個(gè)類器官都是獨(dú)一無(wú)二的，以一種從一開(kāi)始就無(wú)法預(yù)測(cè)的方式制造自己獨(dú)特的細(xì)胞類型組合?，F(xiàn)在，我們解決了這個(gè)問(wèn)題?！?

在干細(xì)胞生物學(xué)家Yoshiki Sasai領(lǐng)導(dǎo)的開(kāi)創(chuàng)性工作基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了即使在實(shí)驗(yàn)室連續(xù)生長(zhǎng)超過(guò)6個(gè)月也幾乎沒(méi)有差別的類器官。

此外，在特定培養(yǎng)條件下，類器官是健康的且能夠發(fā)育足夠長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)產(chǎn)生人類大腦皮層中發(fā)現(xiàn)的廣泛的細(xì)胞類型。

這些進(jìn)展意味著，腦類器官現(xiàn)在可以作為一種直接研究患者組織中疾病并比較不同藥物對(duì)人腦組織的影響的可行實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。

同樣的細(xì)胞，同樣的方式

研究人員重點(diǎn)研究了大腦皮層類器官：這里負(fù)責(zé)認(rèn)知、語(yǔ)言和感覺(jué)。大腦皮層在自閉癥譜系障礙和精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病中起著關(guān)鍵作用。

文章主要作者、哈佛大學(xué)和Broad研究所的研究科學(xué)家Silvia Velasco解釋說(shuō)：“我們從多個(gè)來(lái)自男性和女性的干細(xì)胞系中提取了類器官，所以它們的遺傳背景是不同的。”

人腦組織生長(zhǎng)非常緩慢。在這項(xiàng)研究中，六個(gè)月類器官的直徑增長(zhǎng)到了三毫米。在這項(xiàng)迄今為止最大的腦類器官單細(xì)胞RNA測(cè)序實(shí)驗(yàn)中，研究人員根據(jù)不同階段表達(dá)的基因?qū)?xì)胞進(jìn)行了分組。利用大數(shù)據(jù)分析的計(jì)算模型，他們將每一組與胚胎大腦皮層發(fā)育的細(xì)胞類型進(jìn)行了比較。

“盡管有不同的遺傳背景，我們發(fā)現(xiàn)每個(gè)類器官中相同的細(xì)胞類型都是以相同的方式和正確的順序組織的，”Velasco說(shuō)?！拔覀冋娴暮芘d奮，因?yàn)檫@個(gè)模型給我們提供了非常好的一致性。”

疾病調(diào)查新方法誕生了

利用該優(yōu)化方法，研究人員可以從患者的干細(xì)胞中提取類器官，或者設(shè)計(jì)含有與特定疾病相關(guān)突變的細(xì)胞。

Arlotta實(shí)驗(yàn)室目前正在利用CRISPR/CAS9基因編輯技術(shù)探索自閉癥大腦類器官。

“現(xiàn)在有可能將‘對(duì)照’類器官與我們已知的疾病相關(guān)突變進(jìn)行比較。這將使我們更加確定哪些差異是有意義的，哪些細(xì)胞受到影響，哪些分子路徑出錯(cuò)，”Arlotta說(shuō)?！皳碛锌蓮?fù)制的類器官將幫助我們更快地走向具體干預(yù)，它們將指導(dǎo)我們找到引起疾病的特定遺傳特征。在未來(lái)，我設(shè)想我們將能夠就精神疾病提出更為準(zhǔn)確的問(wèn)題?！?

“在很短的時(shí)間內(nèi)，我們對(duì)人腦中許多不同類型的細(xì)胞有了大量了解，”共同作者Aviv Regev說(shuō)，他是Broad研究所的核心研究所成員和教授，同時(shí)也是人類細(xì)胞圖集項(xiàng)目的共同主席?！斑@些知識(shí)為我們創(chuàng)造了復(fù)雜器官模型奠定了基礎(chǔ)?？朔佻F(xiàn)性問(wèn)題為研究人類大腦打開(kāi)了大門?！?

原文檢索：Individual brain organoids reproducibly form cell diversity of the human cerebral cortex