深圳子科生物報道:6月26日，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所楊巍維（YANG Weiwei）博士與中國科學院大連化學物理研究所李國輝博士領(lǐng)導的研究小組在《Nature》雜志上發(fā)表了一項研究報告：“尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose）不僅是尿酸代謝中的代謝中間產(chǎn)物，而且它還有一個新功能——加速SNAI1 mRNA衰變阻止肺癌轉(zhuǎn)移?！?

這一發(fā)現(xiàn)很重要，因為肺癌是中國乃至世界最主要的癌癥殺手，估計95%的癌癥死亡是由于癌癥轉(zhuǎn)移，僅在中國，肺癌每年就能造成60多萬人死亡。

原發(fā)性惡性腫瘤通?？梢酝ㄟ^手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)療法得到改善，然而，在大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)療法對轉(zhuǎn)移性腫瘤束手無策。因此，了解腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制有助于為早期發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移提供生物標志物，為干涉轉(zhuǎn)移提供新策略，從而取得更好的預后。

代謝失調(diào)是癌癥的標志，癌基因和腫瘤抑制基因的突變會引起多種細胞內(nèi)信號通路的改變，使腫瘤細胞重新設(shè)計以提高生存和生長力。獨特的生物化學微環(huán)境進一步影響腫瘤細胞代謝表型，進而影響腫瘤的進展、對治療的反應(yīng)和患者的預后。

本研究揭示了UDP-glucose對腫瘤轉(zhuǎn)移的獨特影響，提出了代謝物調(diào)節(jié)蛋白功能的新模型，建立了代謝與RNA穩(wěn)定性之間的新關(guān)聯(lián)。

UDP-glucose 脫氫酶（UGDH）是尿酸途徑中的一種關(guān)鍵酶，能將UDP-glucose轉(zhuǎn)化為UDP葡萄糖醛酸（UDP-glucuronic acid）。Hu抗原R（HuR）是一種廣泛表達的RNA結(jié)合蛋白，能與許多短壽mRNAs的3’- UTR結(jié)合提高其穩(wěn)定性。

楊博士團隊的實驗結(jié)果表明，經(jīng)過表皮生長因子受體（EGFR）活化，磷酸化的UGDH與HuR相互作用，將UDP-glucose轉(zhuǎn)化為UDP-glucuronic acid，由此產(chǎn)生的UDP-glucuronic acid減弱了UDP-glucose介導的HuR與SNAI1 mRNA之間的關(guān)聯(lián)，從而增強了SNAI1 mRNA的穩(wěn)定性。

SNAI1 mRNA量的上調(diào)會啟動上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT），從而促進腫瘤細胞遷移和肺癌轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)暴露了UDP-glucose在阻止肺癌轉(zhuǎn)移中的抑制作用，以及UGDH通過增加SNAI1 mRNA穩(wěn)定性促進腫瘤轉(zhuǎn)移的機制。

李博士的研究小組對新發(fā)現(xiàn)進行了分子動力學（MD）模擬，結(jié)果表明UDP-glucose和UDP-glucuronic acid均與HuR的同一RNA結(jié)合域結(jié)合，闡明了HuR和mRNA被調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

UDP-glucose與HuR的結(jié)合親和力強于UDP-glucuronic acid與HuR。他們研究了HuR的兩個突變體：Y63F和N134A，結(jié)果發(fā)現(xiàn)N134A對兩種代謝產(chǎn)物的親和力均比野生型和Y63F低得多，但仍能夠與SNAI1 mRNA結(jié)合，用rN134A進行挽救的腫瘤細胞顯示出了更多的遷移。

此外，較低水平的UDP-glucose與人類患者肺癌轉(zhuǎn)移和復發(fā)密切相關(guān)，轉(zhuǎn)移性腫瘤中的UDP-glucose水平比原發(fā)性腫瘤低很多，特別是遠端轉(zhuǎn)移患者的UDP-glucose水平更低。EGFR激活時，UGDH在酪氨酸（Y）473處磷酸化，作為尿酸途徑中的限速酶，催化UDP-glucose生產(chǎn)UDP-glucuronic acid，患者腫瘤組織中UGDH Y473磷酸化水平高的傾向于有更強的轉(zhuǎn)移率和更差的預后。

原文檢索：UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis