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深圳子科生物報道:電壓門控離子通道是一大類位于細(xì)胞膜上、通過感受電信號控制離子跨膜進出細(xì)胞的蛋白質(zhì)。早在50年代,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在沒有鈉離子的情況下,依賴鈣離子也能產(chǎn)生動作電位,這是由電壓門控鈣離子通道(Cav通道)介導(dǎo)的生理過程。鈣離子本身是細(xì)胞內(nèi)信號傳遞的第二信使,通過Cav通道,將細(xì)胞膜兩側(cè)的電信號變化轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)部的化學(xué)信號,引起一系列反應(yīng),包括肌肉收縮、腺體分泌、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞等。80年代,首個Cav通道的基因被克隆,序列分析顯示,它與Nav通道的序列高度相似。
顏寧研究組一直致力于真核電壓門控鈣離子通道的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究,近期她的研究組接連在Cell,Nature上發(fā)文,分別獲得了兔源Cav1.1結(jié)合不同拮抗劑和激動劑的Cryo-EM高分辨率結(jié)構(gòu),以及RyR2的8個冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)。
在第一篇文章中,研究人員解析了rCav1.1與DHP拮抗劑nifedipine(N)和激動劑Bay K 8644(B)結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu),以及與另外兩種代表性BTZ和PAA原型藥物,diltiazem(D)和verapamil(V)結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。
結(jié)合了配體后,rCav1.1的結(jié)構(gòu)會發(fā)生一定的構(gòu)象改變。而對于以上的四種配體,結(jié)構(gòu)上都有精確的識別機制。這些高分辨率結(jié)構(gòu)的解析確信了BTZ和PAA藥物是rCav1.1的核孔阻遏物,解釋了兩者的抑制效應(yīng)。由于DHP小分子類似物既有拮抗劑效應(yīng),又有激動劑的效應(yīng),因此還需要更多結(jié)合這些小分子的不同狀態(tài)的結(jié)構(gòu),才能完整的闡述相關(guān)的分子機制??偟膩碚f,這些結(jié)構(gòu)進一步在原子水平闡述了rCav1.1的分子基礎(chǔ),為臨床研究、新藥開發(fā)等提供了重要的參考價值。
此外,在第二篇文章中,研究人員報道了RyR2的8個冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)結(jié)構(gòu),它們共同揭示了不同形式CaM的分子識別特征,并提供了對CaM對RyR2通道門控的調(diào)節(jié)的見解。
Ryanodine受體是已知最大的離子通道,由分子量大于2兆道爾頓的同源四聚體組成。超過80%的蛋白質(zhì)折疊成多結(jié)構(gòu)域,感知與各種調(diào)節(jié)劑的相互作用,從離子到蛋白質(zhì)。RyR2活性的精確調(diào)節(jié)對于每次心跳都是至關(guān)重要的, RyR2的異常活動與危及生命的心律失常相關(guān)。高電導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣(Ca2 +)通道RyR2對于心肌的激發(fā)和收縮的耦合是必不可少的。在各種調(diào)節(jié)劑中,鈣調(diào)蛋白(CaM)以Ca 2+依賴性方式調(diào)節(jié)RyR 2。
在這篇文章中,研究人員發(fā)現(xiàn)在RyR1中對于apo-和Ca2 + -CaM存在兩個重疊但不同的結(jié)合位點。對應(yīng)于RyR1的殘基3614-3643(RyR2的中心結(jié)構(gòu)域中的殘基3581-3612)的肽結(jié)合apo-CaM和Ca2 + -CaM。與肽結(jié)合的Ca2 + -CaM的晶體結(jié)構(gòu)揭示了肽的N和C末端的疏水錨,其分別容納Ca2 + -CaM的C-和N-葉。
這一結(jié)構(gòu)研究闡明了三種臨床應(yīng)用的拮抗劑和原型激動劑在原子水平上識別和調(diào)節(jié)L型Cav通道的分子基礎(chǔ),并為大量實驗和臨床數(shù)據(jù)提供結(jié)構(gòu)解釋。這些結(jié)構(gòu)為未來針對Cav通道病的藥物發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。
原文標(biāo)題:
Mechanisms of RALF peptide perception by a heterotypic receptor complex
Molecular Basis for Ligand Modulation of a Mammalian Voltage-Gated Ca2+ Channel
0755-28715175/33164177
粵公網(wǎng)安備 44030902000304號