深圳子科生物報道：前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。隨著新一代雄激素受體抑制劑的使用，臨床上觀察到一種不依賴雄激素受體也不依賴神經(jīng)內(nèi)分泌信號的前列腺癌細(xì)胞。這種雙陰性前列腺癌（DNPC）侵襲性更強(qiáng)，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，不過相關(guān)的機(jī)制未知。

德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員表示，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了雙陰性前列腺癌是如何逃避免疫系統(tǒng)而發(fā)生轉(zhuǎn)移的。該團(tuán)隊已開發(fā)出一種新療法，與現(xiàn)有的免疫療法聯(lián)合使用時，似乎能夠停止甚至逆轉(zhuǎn)小鼠模型的癌癥轉(zhuǎn)移。這項成果于近日發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上。

MD安德森癌癥中心的細(xì)胞生物學(xué)教授Filippo Giancotti領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊表示：“我們發(fā)現(xiàn)，Polycomb抑制復(fù)合物1（PRC1）通過誘導(dǎo)CCL2表達(dá)而促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。CCL2促進(jìn)自我更新，并招募腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫抑制和血管生成。”

他們將PRC1催化抑制劑與免疫檢查點(diǎn)療法聯(lián)合應(yīng)用在DNPC小鼠模型上，發(fā)現(xiàn)能夠逆轉(zhuǎn)這些過程，并抑制癌癥轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果表明PRC1能夠協(xié)調(diào)免疫逃逸和血管生成，并指出在治療過程中靶向PRC1的潛在臨床價值。

（圖片來自原文）

研究人員通過比較原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)Polycomb 抑制復(fù)合物1（PRC1）中的多個主要蛋白組分在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（M-CRPC）中發(fā)生基因擴(kuò)增或者表達(dá)上調(diào)。他們進(jìn)一步分析PRC1下游基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)PRC1活性升高主要發(fā)生在雙陰性前列腺癌（DNPC）中。

通過體內(nèi)遺傳篩選，他們發(fā)現(xiàn)趨化因子CCL2是PRC1誘導(dǎo)的主要促轉(zhuǎn)移基因。CCL2一方面與腫瘤細(xì)胞受體CCR4結(jié)合，促進(jìn)癌細(xì)胞的自我更新，另一方面與免疫細(xì)胞的受體CCR2結(jié)合，產(chǎn)生免疫抑制微環(huán)境，并促進(jìn)腫瘤血管生長。

“CCL2還招募了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），它們抑制免疫系統(tǒng)并刺激血管生成，”Giancotti補(bǔ)充說?！拔覀兊难芯勘砻?，靶向PRC1的治療能抑制TAM和Treg的招募，并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。”

研究人員將PRC1催化抑制劑與兩種類型的免疫檢查點(diǎn)療法（PD-1和CTLA-4抗體）聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)能夠大大提高治療效果，抑制小鼠模型的癌癥轉(zhuǎn)移?！斑@種療法不僅可以招募，還可以激活T細(xì)胞，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的消退，”Giancotti說。

Giancotti表示：“我們發(fā)現(xiàn)PRC1在雙陰性前列腺癌的轉(zhuǎn)移部位發(fā)揮免疫抑制的作用。我們還開發(fā)出一種新的PRC1抑制劑。這種抑制劑作為單一治療手段顯示出療效，并與雙檢查點(diǎn)免疫療法相配合，可完全抑制小鼠模型的癌癥轉(zhuǎn)移?！?

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The Polycomb Repressor Complex 1 Drives Double-Negative Prostate Cancer Metastasis by Coordinating Stemness and Immune Suppression