深圳子科生物報道：膠質母細胞瘤是星形細胞腫瘤中惡性程度最高的膠質瘤，最難治療的腫瘤之一。周一在Nature Biotechnology上發(fā)表的一項小鼠研究報告顯示，這對組合拳能夠消除膠質母細胞瘤。

這個夢幻組合的成員是什么？

CAR-Ts是經過基因工程改造的免疫細胞，具有識別能癌細胞分子的受體。已經獲得批準的兩個，諾華公司（NVS）Kymriah和吉利德（GILD）Yescarta，均是2017年獲批，適用于血液癌癥中的急性淋巴細胞白血病和特定類型的非霍奇金淋巴瘤。CAR-Ts對抗實體瘤的研究雖然熱火朝天，但一直沒有實質性進展（最新一篇文章，利用CAR-T+疫苗對實體瘤有效）。

BiTE（Amgen（AMGN）已注冊為首字母縮略詞），bi-specific T-cell engager，即雙特異性T細胞抗體橋，是一種實驗室制造的抗體，具有兩個分子鉤：一邊用于抓住T細胞，另一邊抓住腫瘤細胞，從而形成一個分子橋，能刺激T細胞產生殺傷腫瘤細胞的蛋白。

CAR-Ts和BiTE如何結合？

由馬薩諸塞州綜合醫(yī)院的Marcela Maus博士領導的科學家們首先創(chuàng)建了CAR-Ts，然而不同于Kymriah和Yescarta，他們的目標是腫瘤細胞上的一種不同的分子稱為EGFRvIII（vIII:variant three）。它在膠質母細胞瘤細胞上尤為普遍。

留意！這里是精華之處——科學家隨后將第二個基因引入T細胞，BiTE基因！BiTE抗體橋的一端捕獲腫瘤細胞上的EGFR（EGF受體在腦腫瘤細胞上表達，但不在健康的腦細胞表達），另一端抓住T細胞上的CD3分子。CD3末端激活T細胞產生腫瘤殺傷分子。

妙在哪里？原本BiTE太大而無法穿過血腦屏障。此外，它們不會持續(xù)很長時間，Amgen的Blincyto（blinatumomab，這是一種批準用于急性淋巴細胞白血病的BiTE）需要連續(xù)注射28天。而血液中的T細胞進入大腦沒有問題?！白尭脑斓腃AR-T產生BiTE就可以讓BiTE進入大腦并持續(xù)產生BiTE，”Maus說。“這可以提供巨大的優(yōu)勢?！?

換句話說，Maus將CAR-T細胞轉變?yōu)閮Υ嬗锌拱┗衔锏奈⑿退幏俊?

結果如何？

當他們將CAR-Ts給予大腦移植了人類膠質母細胞瘤的小鼠模型，三周后超過80％的動物表現出“完全緩解”，這意味著已經沒有任何腫瘤的痕跡。

小鼠實驗結果能轉化到人嗎？

確實，絕大多數治療小鼠癌癥的療法在人們身上都失敗了，從未進入臨床用途。

目前該實驗小鼠的結果與兩種經過批準的CAR-T療法相似。此外，膠質母細胞瘤存活率低得如此可怕，任何有助于甚至少數人的東西都會受到歡迎。美國每年有超過10,000人被診斷出患有膠質母細胞瘤;中位生存期約為15個月。

其他科學家怎么看？

MD安德森癌癥中心的BiTE專家Farhad Ravandi博士告誡說，這種方法是“高度實驗性的”，結果目前僅在小鼠身上，但是“它可能非常有趣且非常有效?！比欢?，在設計能產生BiTEs并持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤效應的CAR-Ts時，他說，如果患者出現BiTE的毒副性作用（Blincyto并不罕見），那么恐怕沒有辦法阻止CAR-Ts導致的副作用爆發(fā)。

紀念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫治療專家Renier Brentjens博士稱這項研究“科學合理，非常有創(chuàng)意”，并補充說“CAR-T細胞是一種非常處于起步階段并具有很高天花板的技術。”Maus的發(fā)明與單獨使用CAR-Ts或BiTES相比，毒性更小，效果更好。

Maus的大部分資金來自Damon Runyon癌癥研究基金會和Stand Up to Cancer。她多次申請NIH資助被拒。部分撥款審查員并不看好她申請的CAR-T/BiTE研究;還有人說她使用的是錯誤的小鼠。她堅持研究，使用她認為正確的小鼠，最后獲得了成功。

下一步是什么？

Maus和Mass General已申請CAR-T/BiTE發(fā)明專利，目前正嘗試籌集300萬美元用于生產醫(yī)療級CAR-Ts（需要一種特殊的昂貴載體才能將所需基因帶入T細胞）。她也試圖在臨床試驗中引起業(yè)界的興趣。 “對于膠質母細胞瘤，業(yè)界上有猶豫，因為有很多失敗的治療方法，”她說。 “但我們正在努力，因為我們認為這是一個真正的時刻。”Brentjens同意：“我毫不懷疑FDA將批準該技術的臨床試驗”。

原文檢索：CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity