深圳子科生物報道：去泛素化酶的研究這幾年逐漸成為泛素化修飾研究領域的熱點問題。越來越多去泛素化酶的功能被揭示，但關于利用基因敲除小鼠模型揭示去泛素化酶的生理功能的報道卻不多。究其原因，一方面是由于對去泛素化酶的研究還不夠深入；但更重要的是，目前在人體發(fā)現(xiàn)的去泛素化酶數(shù)量僅有100個左右，與泛素連接酶的數(shù)量相去甚遠，這意味著一個去泛素化酶可能調控多個底物。相應的，一個底物也將受多個去泛素化酶共同調節(jié)，這給去泛素化酶的生理功能研究帶來極大的困難。

近期，來自軍事醫(yī)學科學院，大連醫(yī)科大學的研究人員就發(fā)表了題為“The deubiquitylase OTUD3 stabilizes GRP78 and promotes lung tumorigenesis”的文章，在OTUD3分子是PTEN蛋白穩(wěn)定性重要正調控因子的基礎上，進一步發(fā)現(xiàn)OTUD3能促進肺癌發(fā)生和發(fā)展，為了解去泛素化酶在不同組織類型的腫瘤中的不同作用提出了新觀點。

這一研究成果公布在Nature Communications雜志上，文章通訊作者為軍事醫(yī)學科學院張令強研究員，以及北京大連醫(yī)科大學韓傳春副教授。

在細胞內, 泛素-蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasome system)是一個重要的蛋白質降解調控系統(tǒng)，通過泛素連接酶(protein ubiquitin ligase, E3)促進底物蛋白多聚泛素化進而促進蛋白底物降解。但同時，泛素-蛋白酶體途徑也是一個受嚴格調控并可逆的過程，去泛素化酶(deubiquitylase, DUB)可介導底物蛋白去泛素化并穩(wěn)定其蛋白水平。

目前，研究發(fā)現(xiàn)能夠促進PTEN泛素化(包括單泛 素化與多聚泛素化)的泛素連接酶已有5個[Nedd4- 1(Neural precursor cell-expressed developmentally downregulated gene 4-1)、XIAP(X-chromosomelinked inhibitor of apoptosis protein)、WWP2(WW domain-containing protein 2)、CHIP(C terminus of Hsc70-interacting protein)、TRIM27(tripartite motifcontaining protein 27)/RFP(ret finger protein)]。與p53半衰期很短不同，PTEN蛋白的半衰期相對較長，PTEN在細胞中的內源蛋白水平較高，提示PTEN 蛋白穩(wěn)定性具有重要的維持機制，張令強研究組認為，去泛素化酶在其中擔當了重要角色。但是PTEN去泛素化酶的研究卻極少。

為此，張令強研究組通過對人類去泛素化酶庫中的接近90個去泛素化酶進行無偏性篩選，發(fā)現(xiàn)OTU亞家族中的 OTUD3(OTU domain-containing protein 3)分子可以顯著地上調PTEN蛋白水平。

OTUD3定位于人類染色體1p36.13, 是一個迄今研究極少的基因。2015年，張令強研究組在Nature Cell Biology雜志上發(fā)文，證實了OTUD3是PTEN的一個至關重要的調控因子，OTUD3–PTEN信號軸發(fā)揮了重要的腫瘤抑制作用。

在此基礎上，研究人員進一步構建了KrasLSL-G12D/WT/OTUD3 KO 以及 KrasLSL-G12D/WT/OTUD3 TG小鼠肺癌誘導成瘤模型，發(fā)現(xiàn)KrasLSL-G12D/WT/OTUD3 KO小鼠對肺癌發(fā)生的抵抗性增強，生存期延長，而KrasLSL-G12D/WT/OTUD3 TG小鼠對肺癌發(fā)生的抵抗性減弱，生存期縮短。

研究人員還進一步發(fā)現(xiàn)OTUD3在肺癌中通過去泛素化，穩(wěn)定GRP78發(fā)揮促癌作用，在肺癌細胞中，GRP78是OTUD3的一個特異性底物。GRP78也稱為Bip（immunoglobulin heavy chain）或 HSPA5（heat shock protein family A member 5），是熱休克蛋白 HSP70家族中一個非常重要的成員。研究發(fā)現(xiàn)GRP78具有促進腫瘤增殖、存活、轉移和抵抗化療藥物作用。因此，GRP78的表達可作為腫瘤生物標志物用于腫瘤進展和治療效果的監(jiān)測。

總體來說，作為泛素化修飾調控系統(tǒng)的重要組成部分, 去泛素化酶的研究不能放棄，隨著新技術的出現(xiàn)與改進，動物模型構建效率的提升，去泛素化酶的研究很可能迎來一個新的高峰。

作者簡介：

張令強

軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所研究員、博導，科技北京百名領軍人才，全軍空間生物學基礎研究重點實驗室主任，蛋白質組學國家重點實驗室PI。國家杰出青年科學基金、中國科協(xié)“求是”杰出青年獎、中國青年科技獎獲得者，全軍學科拔尖人才培養(yǎng)對象、總后科技銀星、北京市科技新星。主要研究方向為蛋白質泛素化修飾與疾病。作為負責人承擔國家杰出青年科學基金、國家自然基金委重點項目、國家973課題、北京市自然基金重點項目等。作為第一和通訊作者在Nature Medicine、Nature Cell Biology、Nature Communications、Cell Reports、EMBO Journal、Cell Research等學術刊物發(fā)表論文50多篇。獲得北京市科學技術獎一等獎（2013年、署名一）、國家科技進步獎創(chuàng)新團隊獎（2013年、署名七），獲得8項中國發(fā)明專利（其中5項署名第一）。

韓傳春

博士，副教授，碩士生導師。2013年畢業(yè)于中國科學技術大學細胞生物學專業(yè)，同年回大連醫(yī)科大學工作， 2015年被評為碩士生導師。多年來一直致力于腫瘤發(fā)生和發(fā)展的分子機制的研究，曾先后主持完成國家、省級課題各一項。至今共發(fā)表論文7篇，影響因子大于52，論文被國內外雜志引用數(shù)多次。

原文標題：

The deubiquitylase OTUD3 stabilizes GRP78 and promotes lung tumorigenesis