深圳子科生物報(bào)道：肝癌是第二大癌癥，與其他腫瘤相比，肝癌發(fā)生的誘因常由于長(zhǎng)期的肝臟慢性炎癥，如慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪肝炎等。在誘導(dǎo)炎癥發(fā)展成腫瘤的眾多因素中，炎性微環(huán)境的差異是肝臟炎-癌轉(zhuǎn)化的重要決定性因素。但是，這種炎性微環(huán)境如何激活細(xì)胞誘導(dǎo)癌變的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和功能機(jī)制仍未闡明。

7月29日，《自然-通訊》（Nature Communications）雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所楊鵬遠(yuǎn)課題組的題為ER-residential Nogo-B accelerates NAFLD-associated HCC mediated by metabolic reprogramming of oxLDL lipophagy 的研究成果。該論文揭示了一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位蛋白Nogo-B在非酒精性脂肪肝炎向肝癌轉(zhuǎn)化過程中通過調(diào)節(jié)氧化修飾低密度脂蛋白（oxLDL）代謝重編程促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展，闡明了一種新的肝臟炎-癌轉(zhuǎn)化機(jī)制，為肝癌患者的治療提供了新的理論基礎(chǔ)和防治策略。

肝臟是機(jī)體代謝的重要器官，在脂肪代謝中具有重要而獨(dú)特的作用。代謝紊亂常見于肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中，在中國(guó)高發(fā)肝病的急、慢性乙肝病毒感染過程中也常伴有代謝調(diào)節(jié)失常，因此，代謝重編程是肝臟炎癥到癌癥轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟。脂滴代謝是肝臟脂質(zhì)代謝的重要過程，但它在肝癌進(jìn)程中的作用研究還很缺乏。如何靶向脂滴動(dòng)態(tài)變化尋找肝癌代謝調(diào)節(jié)的新機(jī)制，對(duì)當(dāng)今社會(huì)具有重要的科學(xué)意義。

這一研究發(fā)現(xiàn)，在慢性肝炎的微環(huán)境中，LDL被大量氧化為oxLDL，通過CD36大量攝取入肝細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的蛋白Nogo-B表達(dá)上調(diào)。Nogo-B的高表達(dá)顯著促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。在高脂高糖誘導(dǎo)的小鼠肝癌模型中，肝靶向的Nogo-B敲減可以有效地抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)緩解脂肪肝的進(jìn)程。病理機(jī)制研究顯示，Nogo-B可以通過與ATG5相互作用促進(jìn)oxLDL脂滴自噬和降解。

有趣的是，這種Nogo-B促進(jìn)的oxLDL脂滴自噬促進(jìn)了LPA的大量產(chǎn)生，進(jìn)而提高Hippo信號(hào)通路YAP活性，激活下游癌基因的表達(dá)。這種促癌信號(hào)的激活在大量的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)分析和肝癌患者的臨床樣本中得到驗(yàn)證。

這些結(jié)果證明，CD36-Nogo-B-YAP通路通過調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞重編程，促進(jìn)病人從肝炎向肝癌的進(jìn)展，為肝癌腫瘤微環(huán)境的研究提供了新思路。

這項(xiàng)研究由生物物理所與香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院、國(guó)家消化疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、第二軍醫(yī)大學(xué)、國(guó)家肝癌中心等多家醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)中心合作，生物物理所感染免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員楊鵬遠(yuǎn)和香港中文大學(xué)副教授鄭詩(shī)樂為論文的共同通訊作者，楊鵬遠(yuǎn)課題組的副研究員田媛和博士生楊彬?yàn)檎撐牡墓餐谝蛔髡摺Ｑ芯康玫娇萍疾?、?guó)家自然科學(xué)基金委和中科院的經(jīng)費(fèi)支持。生物物理所劉平生課題組、張宏課題組、王曉晨課題組，復(fù)旦大學(xué)教授余發(fā)星和生物物理所感免實(shí)驗(yàn)室科研平臺(tái)提供了支持和幫助。

原文標(biāo)題：

ER-residential Nogo-B accelerates NAFLD-associated HCC mediated by metabolic reprogramming of oxLDL lipophagy