深圳子科生物報(bào)道：香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院（港大醫(yī)學(xué)院）的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞（ATMs）的 SECISBP2基因/蛋白，對于因?yàn)?span id="dnnbhbx" class="tip_s">肥胖而引起的胰島素抵抗（對含胰島素糖尿病藥出現(xiàn)耐藥性反應(yīng)）的研究，具有作為生物標(biāo)志（Biomarker）的潛力。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，可以為胰島素抵抗引起的相關(guān)代謝性疾病提出在預(yù)防和治療方面的藥物作用新靶點(diǎn)。

這一研究成果公布在Science Advances雜志上，由港大醫(yī)學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院副院長馮奕斌博士領(lǐng)導(dǎo)完成。

肥胖是全世界其中一項(xiàng)最具迫切性的公共衞生議題之一。由肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗，是引致多種主要慢性疾病如二型糖尿病、高脂血癥、心血管疾病及多種癌癥的重要因素。

在肥胖的發(fā)展過程中，脂肪組織發(fā)生炎癥是產(chǎn)生及加速局部和系統(tǒng)性胰島素抵抗的重要原因。在已有的研究中，可以知道有一種「SECIS結(jié)合蛋白」(SECISBP2)， 在因?yàn)榉逝侄加刑悄虿〔∪说闹窘M織裡其受體數(shù)目會下降，但是至今仍未有研究能夠具體指出，SECISBP2蛋白/基因在肥胖和二型糖尿病發(fā)病中的意義和機(jī)制。

在肥胖的過程中，脂肪組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞會從抑制炎性轉(zhuǎn)化為促進(jìn)炎性，從而發(fā)生巨噬細(xì)胞浸潤、以及形成脂肪組織炎癥，導(dǎo)致胰島素抵抗。研究團(tuán)隊(duì)希望以SECISBP2為生物標(biāo)志，以及從傳統(tǒng)和現(xiàn)代的草本藥物配方中尋找具有靶向性的活性化學(xué)成分，為肥胖及相關(guān)疾病提供新的治療方向。

在一項(xiàng)先導(dǎo)研究中，研究團(tuán)隊(duì)在云南貴州針對20位糖尿病病人進(jìn)行的初步臨床觀察，發(fā)現(xiàn)病人體內(nèi)巨噬細(xì)胞裡的SECISBP2，在蛋白質(zhì)合成過程的表達(dá)受到抑制。研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)一種古老苗族藥物配方中製成的複方植物藥TNTL（糖寧通絡(luò)膠囊），能顯著降低血糖水平及改善糖化血紅蛋白。基于這一基礎(chǔ)研究和臨床研究的發(fā)現(xiàn)，馮奕斌博士決定進(jìn)行深入的研究。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肥胖進(jìn)程中，脂肪組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的SECISBP2基因/蛋白受到抑制，引致促炎性白細(xì)胞浸潤，使脂肪組織發(fā)炎。更明確地說，由于飽和脂肪酸誘發(fā)的代謝活化，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促炎性巨噬細(xì)胞，其中的SECISBP2蛋白的減少，產(chǎn)生局部發(fā)炎加速了肥胖引起的胰島素抵抗。

從機(jī)制上來說，SECISBP2 與數(shù)個(gè)具有抗氧化作用的內(nèi)源性蛋白合成表達(dá)相關(guān)，因此能夠抗氧化及抗炎癥，減少白介素1β的釋放。巨噬細(xì)胞中SECISBP2的缺失會加速因肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗，而提升SECISBP2能夠有效抑制這一進(jìn)程。另一方面，研究團(tuán)隊(duì)亦從動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，提升SECISBP2蛋白的合成表達(dá)，能夠改善糖尿病小鼠的胰島素抵抗。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，開始出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，脂肪組織內(nèi)的SECISBP2蛋白/基因逐漸下降，并與白色脂肪組織的巨噬細(xì)胞浸潤，呈負(fù)相關(guān)的關(guān)係。SECISBP2蛋白/基因在白色脂肪組織的主要合成表達(dá)，是在抑炎性的脂肪組織巨噬細(xì)胞中進(jìn)行，并且在肥胖發(fā)展進(jìn)程中，巨噬細(xì)胞向促炎性表型轉(zhuǎn)化時(shí)，SECISBP2蛋白/基因的合成表達(dá)會受到抑制，而這種抑制可能與脂肪酸的累積有關(guān)。研究人員透過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SECISBP2蛋白/基因有助減慢肥胖的囓齒類動物胰島素抵抗、降低血糖和減輕由胰島素抵抗引起的癥狀。

研究團(tuán)隊(duì)亦發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥復(fù)方TNTL能夠影響巨噬細(xì)胞中的SECISBP2蛋白/基因，而在糖尿病病人中，研究團(tuán)隊(duì)亦發(fā)現(xiàn)TNTL能有效降低血糖水平和糖化血紅蛋白水平。

研究表明，SECISBP2對于預(yù)防和治療肥胖引起的胰島素抵抗，可能具有新生物標(biāo)志和藥物治療的新靶點(diǎn)的潛力。此項(xiàng)研究結(jié)果顯示，SECISBP2蛋白/基因的合成表達(dá)能夠維持巨噬細(xì)胞的抗炎性，這可能與其中數(shù)個(gè)具有抗氧化作用的內(nèi)源性蛋白合成表達(dá)相關(guān)，因此具有抗氧化及抗炎癥的功能。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)使用TNTL可能會提升SECIEBP2蛋白/基因，恢復(fù)肥胖和二型糖尿病的胰島素的敏感性，而在以往的研究中，未能具體指出SECISBP2蛋白/基因在肥胖和二型糖尿病發(fā)病中的意義和機(jī)制。

論文通訊作者馮奕斌博士表示，這一研究表明TNTL具有新穎獨(dú)特的藥理活性，說明通過臨床有效的傳統(tǒng)復(fù)方找到治療疾病的新的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)不失為中西醫(yī)結(jié)合和新藥研發(fā)的一條新路，研究發(fā)現(xiàn)TNTL不依賴于瘦素/瘦素受體通路的表達(dá)和活性，在分子作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制上與現(xiàn)有的中西藥都有不同，在世界上為肥胖和糖尿病提供了一個(gè)新的作用靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步深入研究和擴(kuò)大研究范圍。

雖然研究發(fā)現(xiàn)SECISBP2與介導(dǎo)具有抗氧化性質(zhì)的含硒蛋白的翻譯和合成有關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)并未觀察從食物中補(bǔ)充有機(jī)硒或者無機(jī)硒是否能夠抑制肥胖過程中胰島素抵抗的產(chǎn)生和發(fā)展，因此，該研究并不能為硒營養(yǎng)補(bǔ)充劑可能存在的相關(guān)治療作用提供科學(xué)依據(jù)。

研究團(tuán)隊(duì)希望繼續(xù)找出SECISBP2在與胰島素相關(guān)的代謝性疾?。ㄈ缣悄虿　⒏尾『桶┌Y）的發(fā)病與治療中，所擔(dān)當(dāng)?shù)慕巧煌瑫r(shí)亦致力于從傳統(tǒng)與現(xiàn)代的草藥配方中辨識出具有靶向性的活性化學(xué)成分，為肥胖及相關(guān)疾病提供新的治療方向。

原文標(biāo)題：

SBP2 deficiency in adipose tissue macrophages drives insulin resistance in obesity