深圳子科生物報(bào)道：MLL復(fù)合物是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄激活的關(guān)鍵表觀遺傳因子，參與造血系統(tǒng)發(fā)育、成脂分化、個(gè)體發(fā)育等重要生理過程。其基因突變與白血病、Kabuki綜合癥、自閉癥及多種實(shí)體腫瘤的病理機(jī)制密切相關(guān)。

來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院的研究人員發(fā)表了題為“Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases”，首次揭示了染色質(zhì)的核小體結(jié)構(gòu)對(duì)組蛋白修飾酶MLL（Mixed Lineage Leukemia）復(fù)合物的酶活調(diào)控及其分子機(jī)制，闡明了組蛋白H2B第120位賴氨酸（H2BK120）的單泛素化修飾對(duì)MLL甲基化活性的串?dāng)_調(diào)控機(jī)制（histone crosstalk），并發(fā)現(xiàn)了MLL復(fù)合物關(guān)鍵組分WDR5蛋白對(duì)MLL家族成員活性調(diào)控的迥異的分子機(jī)理及底物特異性調(diào)控機(jī)制。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在9月4日Nature雜志上，由于黃晶課題組完成，黃晶研究員為文章通訊作者，薛瀚和姚曈暉為第一作者。在染色質(zhì)核小體水平上揭示MLL復(fù)合物催化組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）甲基化修飾的分子機(jī)制，也為MLL復(fù)合物的靶向藥物開發(fā)提供了新的研究思路。

同時(shí)，Nature 雜志發(fā)表了題為“A key to unlocking chromatin revealed by complex structures” 的評(píng)論文章。

這項(xiàng)研究工作通過冷凍電鏡單顆粒重構(gòu)技術(shù)分別解析了人源MLL1復(fù)合物和MLL3復(fù)合物與泛素化修飾核小體及未修飾核小體的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，著重探索了MLL復(fù)合物在底物為核小體時(shí)的組蛋白修飾機(jī)制，以及MLL 家族成員底物特異性的分子機(jī)理。組蛋白修飾通常發(fā)生在延伸于核小體結(jié)構(gòu)之外的組蛋白尾端（histone tail）。

以往研究認(rèn)為，MLL復(fù)合物主要是通過對(duì)組蛋白H3尾端序列的特異性識(shí)別來進(jìn)行組蛋白H3K4位點(diǎn)的甲基化修飾。而該工作表明，MLL復(fù)合物與染色質(zhì)的核小體結(jié)構(gòu)之間存在多個(gè)位點(diǎn)的特異性相互作用，促使MLL催化結(jié)構(gòu)域的底物結(jié)合口袋在空間上接近組蛋白H3尾端區(qū)域，極大的提高了MLL復(fù)合物對(duì)核小體底物的催化效率。

MLL復(fù)合物與核小體的特異性識(shí)別，也促使MLL的組蛋白修飾酶活性可以受到核小體上已有的其它翻譯后修飾類型及其結(jié)合蛋白的調(diào)控。該工作表明，組蛋白H2BK120位點(diǎn)的單泛素化修飾可通過與MLL復(fù)合物的直接相互作用，促進(jìn)MLL復(fù)合物在核小體表面的定向結(jié)合，從而增強(qiáng)MLL對(duì)核小體的組蛋白修飾酶活性。

此外，該工作還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)在基因啟動(dòng)子區(qū)域添加H3K4位點(diǎn)二甲基和三甲基化標(biāo)記的MLL1蛋白中存在的AS（activation segment）結(jié)構(gòu)域?qū)LL1復(fù)合物發(fā)揮高效的催化活性起到十分重要的調(diào)控作用；并且，AS結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象是由WDR5所介導(dǎo)的多蛋白相互作用所維持的。然而，在負(fù)責(zé)執(zhí)行基因增強(qiáng)子區(qū)域H3K4位點(diǎn)一甲基化修飾的MLL3復(fù)合物中，由于MLL3蛋白缺少AS結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致WDR5-MLL3-RBBP5三元復(fù)合物相互作用模式發(fā)生了改變，致使WDR5與MLL3的催化結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合，抑制了MLL3的組蛋白轉(zhuǎn)移酶活性。

上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院隸屬上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，依托第九人民醫(yī)院建設(shè)。此文也是上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院自2017年成立以來的第四篇CNS論文（美國《Cell》、英國《Nature》和美國《Science》雜志，是國際公認(rèn)的三種享有最高學(xué)術(shù)聲譽(yù)的期刊，簡稱CNS）。

原文標(biāo)題：

Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases