?深圳子科生物報道：PTEN（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10）基因是一個改變較為廣泛、與腫瘤發(fā)生關系密切的抑癌基因。該基因編碼由403個氨基酸組成的經(jīng)典PTEN蛋白。PTEN蛋白既具有磷酸酯酶的活性，可通過拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。后來的研究顯示，PTEN蛋白可以通過多個機制進入細胞核內(nèi)。核PTEN可以與多種蛋白質(zhì)相互作用，影響基因組穩(wěn)定性等，發(fā)揮腫瘤抑制作用。

2018年，上海交通大學醫(yī)學院陳國強課題組在Nature Communications報道核內(nèi)PTEN蛋白通過與mRNA剪接體相互作用，調(diào)控mRNA前體的可變剪接，進而干預高爾基體的伸展和分泌，發(fā)揮其腫瘤抑制作用。

在此基礎上，研究人員又發(fā)表了題為“PTENα and PTENβpromote carcinogenesis through WDR5 and H3K4 trimethylation”的文章，發(fā)現(xiàn)相較于癌旁組織，癌組織中PTEN和PTENα/β的蛋白水平變化不一致性，存在PTEN降低而PTENα/β不變或升高的情況。

這一研究成果公布在11月4日的Nature Cell Biology雜志上。
近期研究發(fā)現(xiàn)，除了可以編碼經(jīng)典PTEN蛋白之外，PTEN基因還可以通過兩個不同的非典型翻譯起始點編碼產(chǎn)生兩種長形式的蛋白變體，稱為PTENα和PTENβ，兩者分別在經(jīng)典PTEN蛋白的氨基端多了一段173和146個氨基酸的延伸序列。

在這項研究中，沈少明等以肝癌為研究對象，發(fā)現(xiàn)相較于癌旁組織，癌組織中PTEN和PTENα/β的蛋白水平變化不一致性，存在PTEN降低而PTENα/β不變或升高的情況。在PTEN蛋白水平降低的肝癌病人中，PTENα/β的蛋白水平不變或升高組的病人生存期相較于降低組更差。

在上述意外發(fā)現(xiàn)的基礎上，研究人員通過裸鼠荷瘤實驗進一步證實，不同于PTEN蛋白的腫瘤抑制效應，PTENα/β可以發(fā)揮促腫瘤作用，并深入揭示其分子機制。過去的研究顯示，WDR5蛋白通過識別組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL及SET1家族，與其他蛋白構成WRAD（WDR5，RBBP5，ASH2L及DYP-30）核心催化復合物，催化組蛋白H3甲基化，激活基因轉(zhuǎn)錄參與表觀調(diào)控。該課題組發(fā)現(xiàn)，PTENα/β能夠通過N端延伸區(qū)與WDR5直接相互作用，維持甲基轉(zhuǎn)移酶MLL的催化活性，促進組蛋白H3K4的三甲基化（H3K4me3），激活包括NOTCH3在內(nèi)的一系列促腫瘤基因的表達，進而發(fā)揮促腫瘤效應。

研究人員還揭示與經(jīng)典PTEN蛋白不同， PTENα/β蛋白極不穩(wěn)定，并報道泛素連接酶FBXW11和去泛素化酶USP9X能夠結合PTENα/β的N端延伸區(qū)，通過調(diào)節(jié)235和239位賴氨酸泛素化和去泛素化，特異地調(diào)控PTENα/β的穩(wěn)定性。USP9X可以通過穩(wěn)定PTENα/β發(fā)揮腫瘤促進效應，而FBXW11可通過介導PTENα/β降解發(fā)揮部分的腫瘤抑制效應。

相應的，肝癌病人組織樣本中，USP9X與PTENα/β的蛋白水平表現(xiàn)出很高的正相關關系，而FBXW11是普遍降低的，兩者的共同作用為PTENα/β在腫瘤組織中的升高提供了可能。綜上所述，本研究首次發(fā)現(xiàn)了PTENα/β的促腫瘤功能，揭示PTEN基因在腫瘤中可能是一把雙刃劍，為針對PTEN的腫瘤治療方案提供了新的思考。

原文標題：

PTENα and PTENβpromote carcinogenesis through WDR5 and H3K4 trimethylation