深圳子科生物報道：人類與其他動物相比的重要區(qū)別在于人類擁有高等認(rèn)知能力，這種能力集中體現(xiàn)在學(xué)習(xí)記憶和語言表達方面。而高等認(rèn)知能力的物質(zhì)基礎(chǔ)是人類在進化過程中形成的高度復(fù)雜的大腦，人類大腦的特征主要體現(xiàn)在相對腦容量增加、神經(jīng)元數(shù)目增加以及神經(jīng)元之間豐富的連接。

基因的進化對大腦進化起著重要作用，人類在進化過程中所產(chǎn)生的ARHGAP11B、TBC1D3、TMEM14B、NOTCH2NL和SRGAP2C等新基因[1-6]參與人類大腦皮層的發(fā)育，通常認(rèn)為這些基因與人類腦進化密切相關(guān)。但是遺傳因素如何影響人類突觸功能和智力進化目前仍不清楚。因此，對進化過程中所產(chǎn)生的新基因或者新的功能性突變進行探索有助于理解人類腦進化的機制。
2019年12月16日，廈門大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所王鑫教授團隊在PLOS Biology雜志上發(fā)表題為The deubiquitinase USP6 affects memory and synaptic plasticity through modulating NMDA receptor stability的研究，發(fā)現(xiàn)人科動物特異性基因USP6作為一個新的NMDA受體調(diào)控因子，可通過去泛素化途徑調(diào)節(jié)NMDA型谷氨酸受體的降解和穩(wěn)定性，進而調(diào)控突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶能力。

USP6基因大約于1200萬年前因基因組重排產(chǎn)生，僅存在于紅毛猩猩、大猩猩、黑猩猩、倭黑猩猩和人類基因組中（圖一）[7]。USP6基因編碼的蛋白為去泛素化蛋白酶家族成員，其包含兩個結(jié)構(gòu)域，分別與USP32和TBC1D3兩個基因高度同源，是由這兩個基因經(jīng)染色體重排拼接形成的。已有臨床病例報道，因染色體重組錯誤導(dǎo)致USP6基因片段缺失的患者表現(xiàn)出智力和語言障礙[7, 8]。

 
圖一USP6基因進化示意圖。USP6及其同源基因TBC1D3形成于約1.2-1.6千萬年前，是一種人科動物特有的基因。USP6基因由TBC1D3的5’端序列和USP32的3’端序列拼合而成。

首先，該研究團隊在人腦組織中對USP6的表達進行了檢測，發(fā)現(xiàn)其在成年人腦中的表達量高于胎腦。接著，研究人員構(gòu)建了神經(jīng)元特異性表達USP6的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，并發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出增強的學(xué)習(xí)記憶能力，深入研究表明USP6可通過調(diào)節(jié)NMDA受體的功能從而提高小鼠海馬突觸可塑性。研究人員繼而對USP6轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層進行泛素化蛋白組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了USP6可以調(diào)控多個突觸蛋白的泛素化水平，其中包括NMDA受體。進一步研究證實USP6是一個新的NMDA受體的去泛素化酶，其特異性增強NMDA受體的表達和功能，而對AMPA受體表達和功能則沒有顯著影響。研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，在人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)元中敲低USP6會影響NMDA受體表達并引起突觸功能損傷。綜上，USP6可通過去泛素化途徑維持NMDA受體的穩(wěn)定性，從而增強突觸可塑性和認(rèn)知功能（圖二）。作為一個人科動物特異基因，USP6可能在人類智力進化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

 
圖二USP6功能示意圖。USP6是一個去泛素化蛋白酶，在突觸后膜通過調(diào)控NMDA受體泛素化維持受體的穩(wěn)定性，從而增強突觸可塑性。

廈門大學(xué)博士生曾凡偉、馬學(xué)海與碩士生朱琳為共同第一作者，王鑫教授為通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金面上項目和優(yōu)秀青年基金項目的支持。

參考文獻：
1. Florio, M., et al., Human-specific gene ARHGAP11B promotes basal progenitor amplification and neocortex expansion. Science, 2015. 347(6229): p. 1465-70.
2. Ju, X.C., et al., The hominoid-specific gene TBC1D3 promotes generation of basal neural progenitors and induces cortical folding in mice. Elife, 2016. 5.
3. Liu, J., et al., The Primate-Specific Gene TMEM14B Marks Outer Radial Glia Cells and Promotes Cortical Expansion and Folding. Cell Stem Cell, 2017. 21(5): p. 635-649 e8.
4. Fiddes, I.T., et al., Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis. Cell, 2018. 173(6): p. 1356-1369 e22.
5. Suzuki, I.K., et al., Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation. Cell, 2018. 173(6): p. 1370-1384 e16.
6. Charrier, C., et al., Inhibition of SRGAP2 function by its human-specific paralogs induces neoteny during spine maturation. Cell, 2012. 149(4): p. 923-35.
7. Paulding, C.A., M. Ruvolo, and D.A. Haber, The Tre2 (USP6) oncogene is a hominoid-specific gene. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003. 100(5): p. 2507-11.
8. Ou, Z., et al., Evidence for involvement of TRE-2 (USP6) oncogene, low-copy repeat and acrocentric heterochromatin in two families with chromosomal translocations. Hum Genet, 2006. 120(2): p. 227-37.