深圳子科生物報道：《美國國家科學院院刊》（PNAS）在線發(fā)表了中國科學院生物物理研究所周政課題組的研究論文“Role of a DEF/Y motif in histone H2A-H2B recognition and nucleosome editing”。該研究揭示了SWR復合物亞基Swc5特異性識別組蛋白H2A-H2B并調控組蛋白H2A.Z進行染色質組裝的分子機制。

　　H2A.Z是組蛋白H2A的一類變體。酵母及哺乳動物細胞中的H2A.Z具有高度保守的序列，并且在基因轉錄、DNA復制、基因組穩(wěn)定性維持等過程中發(fā)揮重要作用。H2A.Z通過精確定位于基因組的特定位點來改變?nèi)旧|結構并實現(xiàn)其功能。染色質重塑復合物SWR通過水解ATP釋放能量，逐步將轉錄起始位點附近的H2A核小體替換成H2A.Z核小體，從而實現(xiàn)H2A.Z的染色質定位。為了闡明SWR的功能以及H2A.Z的染色質定位機制，近年來周政課題組對H2A.Z交換反應進行了深入研究，先后揭示了H2A.Z移除（Cell Res 2014）、SWR亞基YL1調控H2A.Z組裝（Nat Struct Mol Biol 2016）、組蛋白伴侶Chz1調控H2A.Z組裝（PLoS Biol 2019）等重要機制?，F(xiàn)有研究表明，在SWR催化H2A.Z-H2B組裝進入核小體的同時，H2A-H2B會從核小體上發(fā)生移除。在此過程中，SWR亞基Swc5對H2A-H2B的識別發(fā)揮著重要作用，但其分子機制尚不清楚。

　　通過測定酵母來源的Swc5與H2A-H2B的晶體結構，研究人員發(fā)現(xiàn)Swc5及其哺乳動物同源蛋白CFDP1均利用一個串聯(lián)的DEF/Y基序識別H2A-H2B。結構顯示Swc5利用中心的極性氨基酸輔以兩端的疏水氨基酸形成其特有的“三齒模型(tridentatemode)”牢固結合H2A-H2B，同時保證其選擇性識別常規(guī)組蛋白H2A而非變體組蛋白H2A.Z。通過等溫量熱滴定、體外酶活測定以及體內(nèi)交聯(lián)等實驗，研究人員證實DEF/Y基序在識別H2A-H2B、促進組蛋白交換、調節(jié)SWR催化活性等過程中具有重要作用。該研究提示，當SWR復合物催化H2A.Z交換反應時，核小體DNA打開并暴露出H2A-H2B上的Swc5結合位點，Swc5識別并結合H2A-H2B會促進后者從核小體上移除，從而確保H2A.Z交換反應的順利進行（圖1）。該研究為闡明SWR復合物的功能以及H2A.Z的染色質定位機制奠定了基礎。

　　生物物理所研究員周政與美國Stony Brook University教授Ed Luk為論文的共同通訊作者。周政課題組博士研究生黃艷為論文的第一作者。Ed Luk課題組的Lu Sun, Leonidas Pierrakeas、周政課題組特別研究助理戴霖昌、助理研究員潘露也參與了該項研究。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）等資助，上海同步輻射光源（SSRF）及生物物理所實驗平臺為該研究提供了重要的技術支持。