深圳子科生物報道：在細菌和宿主線粒體蛋白質(zhì)中大量存在甲?；亩嚯模鼈兊钠毡樘卣魇堑鞍仔蛄兄蠳末端甲硫氨酸被甲?；揎?，從而被人體內(nèi)一類被稱為甲?；嚯氖荏w（Formyl-peptide receptors, FPRs）的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）識別并激活下游信號傳導(dǎo)通路，引起相關(guān)免疫細胞行為改變，達到機體對外源病原體微生物的固有免疫防御以及清除體內(nèi)衰老或損傷細胞的目的。這種甲酰化修飾多肽介導(dǎo)的免疫細胞信號響應(yīng)和炎癥發(fā)生作為一種重要的趨化性質(zhì)的固有分子識別模式，監(jiān)測著病原菌入侵以及自身細胞損傷的發(fā)生，在人體固有免疫系統(tǒng)中扮演著重要角色。

FPRs由FPR1、FPR2、FPR3組成，在結(jié)構(gòu)上屬于Class A類GPCR，主要存在于中性粒細胞、巨噬細胞和白細胞等。其中，F(xiàn)PR2在所有GPCR中是典型的配體種類雜亂，除了能夠模式化識別廣泛來源的甲酰化多肽配體外，還可以識別一系列結(jié)構(gòu)和功能不一樣的非甲?；鞍着潴w，包括HIV病毒來源多肽、β淀粉樣蛋白以及趨化因子等。盡管包括甲?；嚯呐潴w在內(nèi)的大多數(shù)配體激活FPR2后介導(dǎo)免疫細胞的趨化和遷徙以及后續(xù)的炎癥反應(yīng)發(fā)生，但FPR2可以被內(nèi)源性的蛋白配體（Annexin A1）以及脂質(zhì)配體（LXA4，Resolving D1等）所激活，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的消除，起到防護機體的作用。

由于FPR2功能的復(fù)雜性，使之成為開發(fā)治療包括炎癥、阿爾茲海默疾病、艾滋病、甲型流感等疾病在內(nèi)相關(guān)藥物的重要藥物靶點，同時，開發(fā)偏好性激活FPR2消除炎癥反應(yīng)這一信號通路的藥物也成為一個新的藥物研發(fā)思路和契機。然而，從FPR2基因被發(fā)現(xiàn)和克隆以來的30年內(nèi)，雖然針對FPR2開展了很多生化研究，但由于相關(guān)結(jié)構(gòu)的缺乏，F(xiàn)PR2的激活機制以及與下游信號蛋白的結(jié)合方式一直處于未知狀態(tài)，極大阻礙了靶向FPR2的藥物研發(fā)。

為解決這一科學(xué)問題，中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強課題組與美國匹茲堡大學(xué)Cheng Zhang課題組合作，依托美國溫安洛研究所（Van Andel Institute）的冷凍電鏡平臺，解析了促炎多肽配體WKYMVm激活下FPR2-Gi信號復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（3.17A），并結(jié)合計算機模擬方法闡釋了FPR2的激活機制，提出了FPRs受體家族識別甲?；嚯呐潴w潛在的保守識別模式，為了解FPR2的配體識別機制、與下游信號蛋白Gi的結(jié)合模式以及靶向FPR2的相關(guān)藥物設(shè)計和研發(fā)奠定了堅實的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。研究論文“Structure of formylpeptide receptor 2-Gi complex reveals insights into ligand recognition and signaling”于2月14日在線發(fā)表于《自然-通訊》（Nature Communication）。

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PR2具有一個龐大的兩親性配體結(jié)合口袋，而區(qū)別于其他已知的多肽結(jié)合的趨化因子類GPCR的是，WKYMVm以C端朝里的模式完全插入到FPR2內(nèi)使之能與保守的氨基酸殘基W2546.48直接互作并包埋于兩親性口袋之中，計算機模擬分析發(fā)現(xiàn)FPR2的胞外區(qū)域十分活躍，以上特性進一步賦予了FPR2結(jié)合不同化學(xué)結(jié)構(gòu)配體的能力。

此外，基于FPR2-WKYMVm的結(jié)構(gòu)以及FPR2和FPR1在序列上69%的高度相似性，研究人員構(gòu)建了FPR1的三維模型并對FPR1/FPR2結(jié)合甲?；潴w的模式進行了模擬分析和功能試驗驗證，結(jié)果表明，甲?；潴w以N端朝內(nèi)的形式結(jié)合到受體上，其N端的甲?；MWKYMVm的C端D-Met，與FPR1/FPR2配體結(jié)合口袋內(nèi)部D1063.33, R2015.38 和R2055.42三個氨基酸殘基形成的極性口袋相互作用，并指出該三個保守氨基酸組成了FPRs模式識別甲?；嚯呐潴w的重要結(jié)構(gòu)基序以及確保甲?；嚯呐潴w以正確的構(gòu)象結(jié)合并進一步激活FPRs。

FPR2與Gi存在三個不同的結(jié)合界面，分別為Gαi的α5螺旋和FPR2形成的凹槽、Gαi的αN-β1和β2-β3扭曲和受體的ICL2以及Gβ與FPR2的Helix 8。這一結(jié)果揭示了GPCR在結(jié)合下游G蛋白模式上的保守性以及多樣性。

原文標題：

Structure of formylpeptide receptor 2-Gi complex reveals insights into ligand recognition and signaling