子科生物報(bào)道：自噬是把細(xì)胞質(zhì)中的物質(zhì)運(yùn)送到溶酶體中降解的過(guò)程。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)不同，自噬對(duì)被運(yùn)輸?shù)呢浳铮╟argo）可以有高度的選擇性。自噬的選擇性通過(guò)自噬受體實(shí)現(xiàn)。自噬受體特異地識(shí)別貨物并將貨物與組裝自噬體（autophagosome）的自噬相關(guān)蛋白Atg8聯(lián)系起來(lái)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（ER-phagy）是將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為貨物運(yùn)送到溶酶體中的選擇性自噬途徑。環(huán)境和生理因素導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊蛋白的積累會(huì)造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫在各種生物中普遍會(huì)誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，但是這一現(xiàn)象背后的分子機(jī)制、生理意義和調(diào)控因子仍知之甚少。
2020年7月30日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院杜立林實(shí)驗(yàn)室在《Molecular Cell》在線發(fā)表題為“A UPR-induced soluble ER-phagy receptor acts with VAPs to confer ER stress resistance”的研究論文。在該研究中，作者在裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe中新發(fā)現(xiàn)了一個(gè)自噬受體并將其命名為Epr1。Epr1對(duì)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫誘發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（ER stress-induced ER-phagy）是必需的。它通過(guò)促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬幫助細(xì)胞抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫。

在該研究中，作者通過(guò)尋找與Atg8互作的蛋白發(fā)現(xiàn)了Epr1，并從Epr1有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位這個(gè)線索出發(fā)，發(fā)現(xiàn)它在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫誘發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬中起自噬受體的作用。Epr1的不尋常之處在于，之前報(bào)道的特異參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的自噬受體都是嵌入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的膜蛋白，但是Epr1是一個(gè)可溶性蛋白。作者通過(guò)尋找與Epr1互作的蛋白發(fā)現(xiàn)，Epr1與兩個(gè)屬于VAP家族的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白相互作用，從而定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。體外的生化實(shí)驗(yàn)顯示，Epr1能同時(shí)結(jié)合Atg8和VAP蛋白。進(jìn)一步的遺傳分析證明，Epr1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬中的主要功能是在Atg8和VAP蛋白之間起橋連作用，從而將Atg8與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜聯(lián)系起來(lái)。

作者還發(fā)現(xiàn)，VAP蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬中的作用不僅是與Epr1一起建立Atg8與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的聯(lián)系，而且還通過(guò)維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細(xì)胞質(zhì)膜的接觸促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。另外，作者發(fā)現(xiàn)，未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）信號(hào)通路的關(guān)鍵因子Ire1通過(guò)上調(diào)Epr1的蛋白水平促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。

綜上，該研究揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬過(guò)程中實(shí)現(xiàn)選擇性的一種新分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細(xì)胞質(zhì)膜的接觸在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬中的作用，建立了未折疊蛋白反應(yīng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬之間的功能聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)深化和拓展了對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的理解。

杜立林實(shí)驗(yàn)室的博士后趙丹和博士生鄒晨曦是論文的共同第一作者。論文的其他作者還包括杜立林實(shí)驗(yàn)室的劉曉曼、于中秋、杜同陽(yáng)和索芳，何萬(wàn)中實(shí)驗(yàn)室的姜招弟和何萬(wàn)中博士，以及董夢(mèng)秋實(shí)驗(yàn)室的董夢(mèng)秋博士。杜立林博士為論文的通訊作者。該研究由科技部和北京市政府資助，在北京生命科學(xué)研究所完成。

原文標(biāo)題：

A UPR-induced soluble ER-phagy receptor acts with VAPs to confer ER stress resistance