子科生物報道：當細胞遭受紫外線，離子輻射或代謝產(chǎn)生的活性氧等因素導(dǎo)致DNA損傷時，會立即啟動DNA損傷響應(yīng)機制（DNA damage response， DDR）進行DNA 修復(fù)。DDR缺陷會導(dǎo)致?lián)p傷DNA的不斷累積，造成基因組的不穩(wěn)定性并促進腫瘤的發(fā)生。因此闡釋DDR及DNA 修復(fù)機制，對于腫瘤診斷和治療具有重要意義。
上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院張冰課題組在國際權(quán)威期刊《Cell Reports》上，發(fā)表了題為《LARP7 is a BRCA1 ubiquitinase substrate and regulates genome stability and tumorigenesis》的研究論文。上海交通大學(xué)張冰研究員為本文通訊作者，上海交通大學(xué)張芳，博士生閆鵬一，于蕙菁以及副研究員樂黃鶯為本文的共同第一作者。

BRCA1是著名的腫瘤抑制基因， 在3%-18% 的所有乳腺癌和宮頸癌病人以及45%遺傳性乳腺癌和宮頸癌病人中都發(fā)現(xiàn)有BRCA1的突變。研究證明BRCA1突變是早發(fā)型乳腺癌和宮頸癌的主要致病機制。BRCA1 突變的基因檢測已成為目前乳腺癌和宮頸癌的臨床診斷的重要指標。已有研究發(fā)現(xiàn)BRCA1主要通過調(diào)控G2/M細胞周期檢驗點，增強同源重組修復(fù)（HR）以及控制異染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄等抑制腫瘤發(fā)生。

除此之外，BRCA1 E3泛素連接酶活性在DNA修復(fù)以及腫瘤抑制過程中也發(fā)揮重要作用。在大量臨床乳腺癌和宮頸癌樣本中也發(fā)現(xiàn)了影響B(tài)RCA1 E3泛素連接酶活性的突變位點。但是BRCA1及其核心復(fù)合物BARD1的泛素化底物尚不清楚，其參與調(diào)控DNA損傷修復(fù)的機制也有待研究。

本研究工作的一個重要進展是首次鑒定出RNA結(jié)合蛋白LARP7是BRCA1/BARD1的泛素酶的底物。 X射線及一線化療藥順鉑可以通過激活DDR 通路關(guān)鍵蛋白ATM 來磷酸化LARP7蛋白, 進而招募BRCA1/BARD1 泛素化LARP7，使其轉(zhuǎn)運出核進入26S蛋白酶體降解途徑。降解的LARP7抑制CDK1/CCNB1/CCNB2的表達， 激活G2/M 檢驗點，導(dǎo)致細胞周期的阻滯。同時CDK1/CCNB1/CCNB2表達降低還抑制BRCA2在S3291位點的 磷酸化水平，促進同源重組修復(fù)蛋白RAD51招募到損傷DNA，從而促進基因組DNA的同源修復(fù)過程。

該工作還進一步探索LARP7在腫瘤治療中的潛在應(yīng)用價值。通過分析了210例乳腺癌病人樣本，發(fā)現(xiàn)LARP7在乳腺癌細胞中高表達，并與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。同時在人群研究中發(fā)現(xiàn)，LARP7降低增加了病人對放化療的抵抗，并在乳腺癌移植瘤裸鼠的放療（X射線）和化療（順鉑）模型中進行了驗證。相反，提高LARP7則可以顯著提高病人對放化療的敏感性。

綜上，該項工作首次發(fā)現(xiàn)了LARP7是BRCA1/BARD1 E3泛素連接酶的泛素化底物；闡明了ATM-BRCA1-LARP7-CDK1是一個新的的DDR通路；首次證明LARP7可以顯著提高放療與化療的治療效果, 有望成為癌癥診斷和治療的新靶點。

原文標題：

LARP7 is a BRCA1 ubiquitinase substrate and regulates genome stability and tumorigenesis