子科生物報道：近年來，生物學(xué)家已經(jīng)在線性染色體周圍發(fā)現(xiàn)了神秘的環(huán)狀DNA。染色體外DNA（ecDNA）的擴(kuò)增會促進(jìn)腫瘤內(nèi)的遺傳異質(zhì)性并加速腫瘤進(jìn)化，不過，其頻率和臨床影響還不大清楚。

美國杰克遜基因組醫(yī)學(xué)實驗室和加州大學(xué)圣迭戈分校的研究人員近日開展的一項研究表明，患者腫瘤內(nèi)若存在無著絲粒的染色體外環(huán)狀DNA擴(kuò)增，可能暗示癌癥預(yù)后不良。這項成果于本周發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。

研究人員在文中寫道：“我們的研究結(jié)果展示了癌癥中ecDNA的景觀圖。考慮到癌癥的異質(zhì)性，不同類型癌癥之間的ecDNA結(jié)構(gòu)和行為必然存在著多樣性?！?br>

研究人員利用計算方法來分析3,212名癌癥患者的測序數(shù)據(jù)，以確定ecDNA擴(kuò)增事件的頻率。他們發(fā)現(xiàn)，這類擴(kuò)增沒有出現(xiàn)在正常組織樣本中，但的確出現(xiàn)在各種類型的癌癥中（血液癌癥除外），并往往攜帶了癌基因。

他們發(fā)現(xiàn)，癌基因高度集中在擴(kuò)增的ecDNA上，而最常見的癌基因頻發(fā)擴(kuò)增也出現(xiàn)在ecDNA上。他們指出，ecDNA擴(kuò)增事件導(dǎo)致癌基因轉(zhuǎn)錄水平高于拷貝數(shù)匹配的線性DNA，再加上染色質(zhì)可接近性增加，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄本融合頻繁發(fā)生。

值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，與同一癌癥類型的非ecDNA腫瘤相比，腫瘤中ecDNA的存在通常對應(yīng)了患者的預(yù)后較差，這表明ecDNA在腫瘤侵襲性中發(fā)揮潛在作用，也表明有望利用ecDNA來預(yù)測患者預(yù)后。

研究人員指出，過去很難通過細(xì)胞遺傳學(xué)分析來統(tǒng)計ecDNA中發(fā)生的DNA擴(kuò)增，但環(huán)狀DNA文庫富集方法和全基因組精細(xì)分析方法的出現(xiàn)讓人們能夠更全面地分析ecDNA及其在癌癥中的后果。

在這項分析中，他們利用一種名為AmpliconArchitect的工具，根據(jù)全基因組序列數(shù)據(jù)來重建腫瘤內(nèi)的局部擴(kuò)增結(jié)構(gòu)。之后，他們將其應(yīng)用在3,200多個腫瘤樣本和1,810個非腫瘤樣本上，發(fā)現(xiàn)460個腫瘤至少攜帶一個環(huán)狀擴(kuò)增。

盡管有些細(xì)節(jié)還不太清楚，但作者認(rèn)為，未來對結(jié)構(gòu)變異及其他特征的研究將有助于人們更好地了解形成包括ecDNA在內(nèi)的基因組重排的機(jī)制。

原文檢索

Kim, H., Nguyen, N., Turner, K. et al. Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers. Nat Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-0678-2