子科生物報(bào)道：急性肺損傷（acute lung injury, ALI）可由各種直接或間接因素（細(xì)菌、病毒感染、機(jī)械損傷、藥物損傷等）引起，表現(xiàn)為肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成彌漫性間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致急性低氧性呼吸功能不全。其發(fā)展至嚴(yán)重階段被稱為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS），是ICU最常見的急危重癥，死亡率極高，是包括新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在內(nèi)的等許多重癥病人的死亡的主要原因。失控性炎癥反應(yīng)是ALI/ARDS發(fā)病的根本原因，遏制炎癥反應(yīng)是治療ALI/ARDS的必要措施，但臨床上目前尚無十分有效的治療方法。
2020年8月24日，美國伊利諾伊大學(xué)醫(yī)學(xué)院周必勝博士等人在Nature Immunology雜志發(fā)表了題為The angiocrine Rspondin3 instructs interstitial macrophage transition via metabolic-epigenetic reprogramming and resolves inflammatory injury的文章。該研究表明，肺臟中豐富的毛細(xì)血管可產(chǎn)生一種叫做Rspondin3的血管分泌因子，Rspondin3可通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路并引起代謝與表觀遺傳重塑，從而促進(jìn)肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞向抗炎/促修復(fù)表型轉(zhuǎn)換，最終起到溶解炎癥和促進(jìn)肺損傷組織修復(fù)與再生的功能。
巨噬細(xì)胞具有多樣性，其表型具備可塑性，在病理?xiàng)l件下，炎性巨噬細(xì)胞會(huì)加劇組織損傷，而抗炎/促修復(fù)巨噬細(xì)胞可溶解炎癥并促進(jìn)組織修復(fù)和再生。

血管分泌因子Rspondin3通過代謝與表觀遺傳重塑促進(jìn)間質(zhì)巨噬細(xì)胞向抗炎/促修復(fù)表型轉(zhuǎn)換

在本研究中，周必勝博士等人利用內(nèi)毒素血癥（endotoxemia）和博來霉素（Bleomycin）誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型研究了血管分泌因子Rspondin3對(duì)于巨噬細(xì)胞和ALI/ARDS的影響。

“肺臟是人體中毛細(xì)血管最為密集的組織，除了人們熟知交換氧氣的功能，同時(shí)構(gòu)成了一個(gè)巨大肺血管微環(huán)境，可為定居肺中的細(xì)胞提供養(yǎng)分和各種信號(hào)分子；巨噬細(xì)胞是肺臟中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞并在ALI/ARDS發(fā)病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但血管微環(huán)境是否影響巨噬細(xì)胞表型并調(diào)控ALI/ARDS尚不清楚”，該研究的主要發(fā)現(xiàn)者、論文第第一作者周必勝博士介紹到，“我們的研究表明肺血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌產(chǎn)生大量的Rspondin3，這種血管分泌因子進(jìn)而結(jié)合間質(zhì)巨噬細(xì)胞上的表面受體LGR4，并通過激活間質(zhì)巨噬細(xì)胞內(nèi)Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)谷氨酰胺分解（glutaminolysis）產(chǎn)生α-酮戊二酸（α-KG），α-KG進(jìn)一步作為表觀遺傳調(diào)控因子TET2的必須輔因子進(jìn)而促進(jìn)間質(zhì)巨噬細(xì)胞中抗炎基因的羥甲基化，激活相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，從而實(shí)現(xiàn)間質(zhì)巨噬細(xì)胞向抗炎/促修復(fù)表型轉(zhuǎn)換，最終溶解肺部損傷中的炎癥并起到促進(jìn)肺部修復(fù)與再生的功能”。

周必勝博士進(jìn)一步介紹，“這一發(fā)現(xiàn)的意義在于，首次揭示了血管分泌因子對(duì)間質(zhì)巨噬細(xì)胞和肺損傷的調(diào)控作用，為包括ALI/ARDS在內(nèi)的炎癥性損傷疾病治療提供了新的潛在靶標(biāo)”。

據(jù)悉，此項(xiàng)研究所衍生的相關(guān)發(fā)現(xiàn)也已申請(qǐng)國際發(fā)明專利，并獲得風(fēng)險(xiǎn)投資意向已啟動(dòng)下一階段轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究。該論文的通訊作者美國伊利諾伊大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與再生醫(yī)學(xué)系主任、Schweppe Family 杰出教授Malik博士和伊利諾伊大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟學(xué)系研究主任Rehman博士大力支持了此項(xiàng)研究的開展。

該項(xiàng)研究成果的首要發(fā)現(xiàn)者、論文第一作者周必勝博士畢業(yè)于華中科技大學(xué)，先后在南京醫(yī)科大學(xué)任教和美國芝加哥西北大學(xué)進(jìn)行博士后研究，其研究致力于探索血管與免疫信號(hào)分子在炎癥損傷及組織再生中的作用，以尋找可溶解炎癥和促進(jìn)組織再生的靶點(diǎn)蛋白用于藥物開發(fā)，已在國際重要學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表科研論文20余篇。周必勝博士同時(shí)是Frontiers in Immunology和Frontiers in Cardiovascular Medicine等學(xué)術(shù)期刊的副主編（Associate Editor），也擔(dān)任著Molecular Therapy、Journal of Translational Medicine、Cell Proliferation、 Cellular Signaling等10余本國際知名學(xué)術(shù)期刊的審稿人。
 

原文標(biāo)題：

The angiocrine Rspondin3 instructs interstitial macrophage transition via metabolic-epigenetic reprogramming and resolves inflammatory injury