子科生物報道:近日，廈門大學(xué)生科院林圣彩教授團隊在Nature Communications雜志上在線發(fā)表了題為“Proto-oncogene Src links lipogenesis via lipin-1 to breast cancer malignancy”的研究論文。該論文揭示了臭名昭著的原癌基因Src通過直接結(jié)合并磷酸化lipin-1（一種磷脂酸磷酸化酶，在脂質(zhì)代謝中具有重要作用），以增強其酶活性，從而加速甘油酯的合成速率，進而促進乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

林圣彩教授團隊對lipin-1的研究始于GSK3-TIP60-ULK信號軸在生長因子缺乏的情況下能誘導(dǎo)細胞自噬發(fā)生的發(fā)現(xiàn)（Science, 2012）。在Science的工作中，該團隊發(fā)現(xiàn)TIP60的86位絲氨酸位點的磷酸化修飾是細胞代謝調(diào)控的一個關(guān)鍵事件。因此，他們在這項工作之后立即構(gòu)建了該位點的基因突變的基因敲入小鼠。該團隊發(fā)現(xiàn)，表達TIP60的活性下降的該突變體的敲入小鼠能顯著抵御肥胖，而且?guī)в性撏蛔兊拇剖笠惨驗槿橹兄竞肯陆刀鵁o法哺育幼崽。而脂肪酸能促使乙酰轉(zhuǎn)移酶TIP60乙?；痩ipin 1，并增強其lipin 1向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致脂肪合成速率增強（Nature Communications, 2018）。與此同時，該團隊意外發(fā)現(xiàn)原癌基因Src竟然也在lipin-1的互作蛋白名單中。

Src基因是哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的第一個原癌基因，其編碼的蛋白是一個酪氨酸激酶，在促進乳腺癌、肺癌等諸多腫瘤的發(fā)生、進展和惡化中起著重要的作用。代謝模式的轉(zhuǎn)變是腫瘤細胞的重要特征之一，包括腫瘤細胞普遍嗜糖，部分腫瘤細胞嗜谷氨酰胺，以及腫瘤細胞常常通過提高脂肪酸從頭合成和攝入來滿足其快速分裂的需求。而對于乳腺癌細胞而言，脂代謝對其影響可能尤為重要，因為乳腺癌細胞被大量位于乳腺的脂肪細胞包圍，其所處的微環(huán)境包含了大量由脂肪細胞通過甘油三酯循環(huán)產(chǎn)生的脂肪酸及脂肪細胞分泌的脂肪因子。

在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)Src能夠承接生長因子和肥胖微環(huán)境相關(guān)的因子如胰島素和瘦素的信號，通過直接磷酸化lipin-1，增強其催化合成甘油脂的活性，提高細胞攝入的脂肪酸向甘油脂尤其是磷脂轉(zhuǎn)化。進一步實驗表明，Src磷酸化lipin-1能夠加速乳腺癌細胞生長，促進小鼠模型中腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。在臨床乳腺癌樣本中l(wèi)ipin-1的磷酸化水平顯著升高，且與患者的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)時間和患者存活率等密切相關(guān)。

總體來說，這項研究不但做出了對脂肪合成途徑的調(diào)控機制的又一重要發(fā)現(xiàn)，還揭示了原癌基因Src可以承接癌細胞內(nèi)外的活化信號，通過lipin-1為媒介重塑癌細胞脂代謝，使得腫瘤細胞具有增殖和轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢。這是林圣彩教授團隊繼發(fā)現(xiàn)了名為AIDA的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解途徑通過降解脂肪合成途徑的代謝酶，限制膳食脂肪在腸道的吸收這一機體內(nèi)在的抵御肥胖的機制（Cell Metabolism, 2018），和乙酰轉(zhuǎn)移酶TIP60通過乙?；痩ipin-1使其轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上調(diào)控脂肪合成的分子機制（Nature Communications, 2018）之后，在甘油脂合成調(diào)控的又一個重要機制性發(fā)現(xiàn)。

該研究由廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、廣州醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院、第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院和中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院等單位合作完成，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后宋林濤和廣州醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院劉志華教授為該論文的共同第一作者。該研究也得到了國家自然科學(xué)基金，中央高?；A(chǔ)研究項目和中國博士后科學(xué)基金等的資助。