子科生物報(bào)道：β地中海貧血是一種由于β-珠蛋白基因突變導(dǎo)致的遺傳性溶血性疾病。然而，攜帶相同β珠蛋白基因突變基因型的患者也存在臨床表型輕重不一的現(xiàn)象，這也提示了其他影響β地貧表型的修飾因子的存在。

近二十年來，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些編碼紅系相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的基因（如KLF1和BCL11A）中存在多種遺傳多態(tài)性，可通過不同機(jī)制使γ-珠蛋白基因重新開放表達(dá)，減輕β地貧患者表型。因受到樣本數(shù)量、測序技術(shù)及范圍的限制，β地貧表型的遺傳修飾因子并未完全闡明。
近日，南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室徐湘民教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在《Blood》雜志上發(fā)表了題為“A natural DNMT1 mutation elevates the fetal hemoglobin via epigenetic de-repression of γ-globin gene in β-thalassemia”的研究論文。2020屆臨床遺傳學(xué)專業(yè)畢業(yè)博士生龔藝為第一作者，徐湘民為獨(dú)立通訊作者。

美國血液學(xué)會ASH全稱American Society of Hematology，是全球最大的關(guān)于血液疾病病因及治療的專業(yè)協(xié)會，《Blood》是美國血液學(xué)會的官方雜志，于1946年創(chuàng)立，是該領(lǐng)域被引用最多的同行評議雜志，2019年影響因子為17.543。

該研究首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了發(fā)生在DNMT1基因中的單堿基突變(c.2633G＞A, p.Ser878Phe)可通過影響DNMT1蛋白的磷酸化修飾、酶活性、穩(wěn)定性等，引起由HBG基因啟動子去甲基化介導(dǎo)的γ-珠蛋白基因重新開放表達(dá)，最終升高胎兒血紅蛋白(HbF)水平，減輕β-地貧患者臨床表型。

徐湘民教授的團(tuán)隊(duì)采用目標(biāo)區(qū)域捕獲結(jié)合二代測序技術(shù)對1142例中國南方大樣本β地貧人群中參與珠蛋白表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控相關(guān)的基因進(jìn)行測序分析，通過基因型-表型相關(guān)性研究和分析，首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了新的β地貧表型的遺傳修飾因子，并揭示了新突變修飾β地貧表型的相關(guān)分子機(jī)制。

該研究成果主要包括以下幾點(diǎn)：首次在大樣本人群中系統(tǒng)分析了參與珠蛋白表觀遺傳調(diào)控因子的基因型與β地貧表型的關(guān)系；首次將表觀遺傳調(diào)控相關(guān)基因的突變與珠蛋白基因轉(zhuǎn)換調(diào)控異常事件聯(lián)系起來；系統(tǒng)闡明了DNMT1突變 (c.2633G＞A, p.Ser878Phe) 通過升高HbF水平減輕β地貧患者表型的分子機(jī)制。

該研究成果讓我們對于表觀遺傳改變在β地中海貧血疾病發(fā)生發(fā)展過程中扮演的角色有了新的認(rèn)知，為β地貧的臨床精準(zhǔn)診斷，高風(fēng)險家庭的風(fēng)險評估及其遺傳咨詢提供了新的遺傳學(xué)知識，并為β地貧的基因治療提供了可利用的新靶點(diǎn)。