子科生物報(bào)道：近日，上海交通大學(xué)柴佩韋、文旭洋與同濟(jì)大學(xué)丁天宜等合作，在國際知名學(xué)術(shù)期刊《Nucleic Acids Research》（IF=11.502）上發(fā)表研究論文，對(duì)異常染色質(zhì)環(huán)在腫瘤發(fā)生中的功能及轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)理有了全新的認(rèn)識(shí)，為腫瘤診斷和治療提供潛在的新靶點(diǎn)。

脈絡(luò)膜黑色素瘤（Uveal Melanoma，UM)）是成人最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤，惡性程度高，致盲率、致死率高。約有50%的UM患者最終會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后平均生存時(shí)間僅半年。UM發(fā)病是多基因病，由多種致病因素共同參與，如GNAQ/GNA11突變、MAPK信號(hào)通路激活、miRNA異常表達(dá)等。經(jīng)典遺傳學(xué)認(rèn)為，基因的表達(dá)和調(diào)控元件在染色體呈線性排列，然而細(xì)胞核中真實(shí)染色體狀態(tài)往往以復(fù)雜的三維空間結(jié)構(gòu)形式呈現(xiàn)，染色體發(fā)生折疊或包裝后，能從三維空間上對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。然而，腫瘤特異性染色體三維構(gòu)象在脈絡(luò)膜黑色素瘤發(fā)生中的作用和機(jī)制尚不清楚。

柴佩韋、丁天宜等應(yīng)用轉(zhuǎn)錄組高通量測(cè)序技術(shù)（RNA-seq）聯(lián)合高通量染色體構(gòu)象分析（CTCF ChIP-seq、Hi-C）等技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜黑色素瘤標(biāo)本中神經(jīng)降壓素（NTS）顯著高表達(dá)并伴有啟動(dòng)子區(qū)染色體構(gòu)象異常。首先，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)降壓素促進(jìn)脈絡(luò)膜黑色素瘤細(xì)胞增殖、遷移。

在眼內(nèi)原位荷瘤小鼠模型也得到的結(jié)果，更重要的是，在脈絡(luò)膜黑色素瘤臨床患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，NTS在臨床組織中高表達(dá)，并預(yù)示著患者的不良預(yù)后。隨后進(jìn)一步研究NTS異常轉(zhuǎn)錄的上游機(jī)制，利用染色體構(gòu)象捕獲（3C）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)該啟動(dòng)子區(qū)域與上游800kb增強(qiáng)子形成癌染色質(zhì)環(huán)，劫持該序列并形成癌增強(qiáng)子（Onco-enhancer），促進(jìn)NTS基因表達(dá)。

研究發(fā)現(xiàn)，該染色質(zhì)環(huán)為腫瘤特有，而正常組織細(xì)胞中無此構(gòu)象。利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)靶向刪除特異結(jié)合的增強(qiáng)子區(qū)，染色體異常構(gòu)象消失，NTS基因被沉默，脈絡(luò)膜黑色素瘤增殖和遷移被顯著抑制。

該研究率先揭示脈絡(luò)膜黑色素瘤發(fā)生中染色體異常構(gòu)象的關(guān)鍵作用和核心調(diào)控新機(jī)制，為脈絡(luò)膜黑色素瘤早期診斷提供潛在靶點(diǎn)。