子科生物報道：哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）等處的研究人員首次利用一種新穎的基因組編輯技術(shù)“挽救”了早衰小鼠，這種早衰是一種罕見的遺傳疾病，會導(dǎo)致加速老化。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在Nature雜志上，將有助于研發(fā)出針對這種疾病的第一種治療方法，這項研究由哈佛大學(xué)基因編輯技術(shù)先驅(qū)David Liu，2003年鑒定出早衰的遺傳原因的Francis Collins，以及Jonathan Brown等人完成。

“雖然修復(fù)突變體DNA的想法并不新鮮，但這項研究首次證明使用堿基編輯器進(jìn)行一次性系統(tǒng)治療，可以準(zhǔn)確地糾正多個組織中的DNA點突變，并可以延長壽命?！?br>

堿基編輯技術(shù)源自革命性的基因組編輯技術(shù)CRISPR-Cas9，該技術(shù)可用于糾正構(gòu)成DNA雙螺旋堿基對或構(gòu)件的核苷酸序列中的缺陷。Liu實驗室開發(fā)的分子工具使用Cas9 DNA結(jié)合蛋白的新型變體，結(jié)合有缺陷特定靶基因序列上的導(dǎo)向RNA，以及另一種酶，將不正確的核苷酸化學(xué)轉(zhuǎn)化為正確的核苷酸。

堿基編輯器包裹在腺相關(guān)病毒（AAV）中，該病毒不會引起人類疾病。通過靜脈注射，該病毒傳遞至受基因突變影響的組織。值得注意的是，這一系統(tǒng)不需要直接切割DNA，也不會產(chǎn)生明顯的插入或缺失，后者是其它CRISPR-Cas9方法的缺點。

Liu教授說：“五年前，我們?nèi)栽谶M(jìn)行第一個基礎(chǔ)編輯器的開發(fā)。如果當(dāng)時告訴我，在五年之內(nèi)，單劑量的堿基編輯器就可以在DNA，RNA，蛋白質(zhì)，血管病理學(xué)和壽命水平上解決動物的早衰癥，我會說，這是不可能的?！?/p>

早衰是由核纖層蛋白A基因中的胞嘧啶-胸腺嘧啶堿基改變引起的。該突變會產(chǎn)生progerin，progerin是一種有毒蛋白質(zhì)，影響多個組織并引起快速衰老，包括骨骼和關(guān)節(jié)異常，肌肉質(zhì)量下降，皮膚變化和嚴(yán)重的心血管疾病。

在最新研究中，研究人員分析了接受堿基編輯治療的攜帶兩份突變型lamin基因，14日齡小鼠。一只14天大的小鼠大約相當(dāng)于人類幼兒年齡階段。

在第14天單次注射堿基編輯器的早衰小鼠可以存活約17個月，這是未治療小鼠的兩倍。經(jīng)過治療的小鼠血管中未發(fā)現(xiàn)未治療的小鼠中廣泛存在的細(xì)胞死亡和纖維化（瘢痕形成）證據(jù)。

“這是一個非常重要的結(jié)果，因為早衰的孩子死于血管疾病。他們患有心臟病和中風(fēng)?！?/p>

Collins說，“在早衰小鼠模型中看到這種驚人的反應(yīng)，這是我40年來作為醫(yī)師科學(xué)家參與的最令人興奮的治療方法之一。”

研究人員還正在分析該技術(shù)在老年小鼠中的有效性。 “在什么時候糾正DNA突變?yōu)闀r已晚？”“如果我們治療更多的既定疾病，我們還能達(dá)到足夠的編輯量，并且這種編輯量還能改善組織功能并阻止組織損傷嗎？”

這就是三個小組的合作獲得的成果：Liu的團(tuán)隊擁有編輯工具，Collins實驗室開發(fā)了小鼠模型并且在早衰癥方面擁有廣泛的專業(yè)知識，Brown和他的同事進(jìn)行了初步實驗，表明該技術(shù)可能有效。