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子科生物報道:免疫細胞的黏附與遷移是機體免疫與宿主防御的關鍵環(huán)節(jié)。免疫細胞表面的整合素、內皮細胞表面的配體以及細胞所處微環(huán)境之間的交互作用對于調控免疫細胞的黏附與遷移至關重要。MAdCAM-1是整合素α4β7的主要配體,在腸道和腸道相關淋巴組織如派爾集合淋巴結(Peyer’s patches,PPs)和腸系膜淋巴結(mesenteric lymph nodes,MLNs)等腸內皮細胞中特異性表達。通過與MAdCAM-1發(fā)生黏附,整合素α4β7在活化前后可以分別介導免疫細胞在血管內皮表面的滾動和穩(wěn)定黏附,調控免疫細胞募集到腸道,與腸道免疫密切相關。
細胞膜富含大量負電荷,其主要來源為磷脂和細胞膜蛋白胞外結構域的糖基化修飾。而MAdCAM-1的Mucin-like結構域是一個高糖基化結構域,帶有大量負電。這個結構域是否參與調控整合素α4β7介導的免疫細胞黏附目前尚不清楚。
國際學術期刊Frontiers in Cell and Developmental Biology在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心(生物化學與細胞生物學研究所)陳劍峰團隊的最新研究成果“Mucin-like domain of Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1 facilitates integrin α4β7-mediated cell adhesion through electrostatic repulsion”。該工作揭示了細胞膜負電荷與黏膜地址素細胞黏附分子-1(Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1,MAdCAM-1)之間的靜電斥力調控MAdCAM-1與整合素α4β7黏附的新機制。
在本研究中,陳劍峰研究組發(fā)現(xiàn)MAdCAM-1的Mucin-like結構域可通過與細胞膜負電荷的靜電斥力維持其伸展方向,進而調控其與整合素α4β7的黏附作用。
研究人員首先采用結構多變的高酸性線狀多糖硫酸肝素(heparan sulfate,HS)模擬細胞膜的負電荷環(huán)境,體外檢測穩(wěn)定表達整合素α4β7的293T(293T-α4β7)細胞在固定化的MAdCAM-1上的黏附行為。結果表明,HS顯著增加了整合素α4β7介導的黏附細胞數(shù)目,同時提高了滾動細胞的比例和細胞滾動速度。當MAdCAM-1缺失掉Mucin-like結構域后,HS對整合素α4β7介導的細胞黏附的促進作用也隨之消失。如用唾液酸酶處理表達MAdCAM-1的CHO-K1細胞(CHO-K1-MAdCAM-1),去除細胞表面糖綴合物的陰離子唾液酸,從而破壞了細胞膜微環(huán)境中的負電荷,可以顯著抑制293T-α4β7細胞在CHO-K1-MAdCAM-1細胞表面的黏附和滾動。
進一步分子機制研究發(fā)現(xiàn),Mucin-like結構域與細胞膜負電荷之間的靜電斥力導致了MAdCAM-1更加直立的空間構象,使其以高親和性結合整合素α4β7,從而促進了免疫細胞在內皮細胞表面的黏附進程。
本研究揭示了整合素配體MAdCAM-1通過其Mucin-like結構域與細胞膜微環(huán)境負電荷之間的靜電斥力調控整合素α4β7介導的細胞黏附的新機制,為精確調控免疫細胞向淋巴組織或炎癥部位的遷移提供了新的思路。
分子細胞卓越中心陳劍峰研究員和林昶東副研究員為論文的共同通訊作者,高級實驗師袁萌芽和碩士研究生楊妍榮為共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金委、科技部、中國科學院、國家“萬人計劃”、中科院青年創(chuàng)新促進會、中國科協(xié)“青年人才托舉工程”和SA-SIBS優(yōu)秀人才獎勵基金的資助。
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