子科生物報道：結(jié)直腸癌是世界第三大癌癥，發(fā)病率和死亡率高，且易于轉(zhuǎn)移。其中，肝臟是結(jié)直腸癌的主要轉(zhuǎn)移器官，肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌致死的主要原因。越來越多的研究表明，非遺傳因素如細胞代謝異常，在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，因此，腸癌細胞的代謝特征及其調(diào)控機制，將會提升我們對腸癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的理解和干預能力。

　　肌酸是一種自然存在于哺乳動物體內(nèi)的含氮有機酸，其經(jīng)典功能是通過肌酸激酶催化生成磷酸肌酸，參與ATP代謝，作為能量緩沖系統(tǒng)，為肌肉、大腦等高能耗組織供能。肌酸作為最流行的營養(yǎng)補充劑之一，在運動員和健身愛好者中被廣泛使用。補充肌酸在先天合成缺陷疾病，神經(jīng)退行性疾病，肌萎縮等疾病的臨床試驗中被證明有一定治療效果。在癌癥研究中，皮下荷瘤小鼠模型表明肌酸能夠抑制多種實體瘤的生長，因此肌酸長久以來被認為是一種潛在的抑制腫瘤的補充劑(2, 3)。

　　2021年4月2日，中科院生物物理研究所卜鵬程課題組、中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心陳綱課題組和中科院大連化學物理研究所樸海龍課題組合作在Cell Metabolism在線發(fā)表了題為"Creatine promotes cancer metastasis through activation of Smad2/3"的研究成果，該論文揭示肌酸通過單極紡錘體激酶（Monopolar spindle 1 kinase, MPS1）激活Smad2/3信號通路，促進腫瘤轉(zhuǎn)移。

　　研究人員通過原位小鼠模型發(fā)現(xiàn)了補充肌酸的不利影響，即肌酸能夠促進結(jié)直腸癌和乳腺癌的轉(zhuǎn)移，并縮短荷瘤小鼠的生存期。肌酸合成的限速酶，甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶（Glycine amidinotransferase, GATM），在肝轉(zhuǎn)移中上調(diào)。GATM介導的肌酸合成也可以促進腫瘤的轉(zhuǎn)移，而抑制GATM的表達或酶活能夠顯著地抑制腸癌的轉(zhuǎn)移，延長荷瘤小鼠的生存期。

　　機制研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)肌酸能夠通過激活Smad2/3，上調(diào)Slug/Snail的表達，促進腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。有趣的是，肌酸對Smad2/3的激活并不依賴TGF-beta受體，而是依賴于MPS1。進一步發(fā)現(xiàn)，靶向MPS1能夠顯著抑制Smad2/3磷酸化、腫瘤的轉(zhuǎn)移，并延長小鼠的生存期。

　　該研究發(fā)現(xiàn)補充肌酸對于健康人群和腫瘤患者有著截然相反的影響。肌酸能夠增加健康人群肌肉質(zhì)量和運動能力，卻能夠促進癌癥患者腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，該研究還提出靶向肌酸合成酶GATM，肌酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC6A8及MPS1可能成為潛在的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移靶點，尤其是對于TGF-β受體突變型腸癌轉(zhuǎn)移可能更為有效。

　　中科院生物物理研究所卜鵬程研究員、中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心陳綱與中科院大連化學物理研究所樸海龍研究員為本文的共同通訊作者。卜鵬程課題組的張麗雯博士為本文的第一作者。該研究得到科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金，中國科學院戰(zhàn)略重點研究計劃等項目的資助。

示意圖：肌酸在健康人和結(jié)直腸癌病人中發(fā)揮不同的功能