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對(duì)所有動(dòng)物來(lái)說(shuō)，消除一些細(xì)胞是胚胎發(fā)育的必要部分。成熟組織中的活細(xì)胞也會(huì)自然脫落；例如，腸壁每隔幾天就會(huì)更新一次。

生物體擺脫不需要的細(xì)胞的一種方法是通過(guò)一種稱(chēng)為擠壓的過(guò)程，這種過(guò)程允許細(xì)胞被擠出一層組織，而不會(huì)破壞留下的細(xì)胞層。麻省理工學(xué)院的生物學(xué)家現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞在分裂過(guò)程中無(wú)法復(fù)制DNA時(shí)，就會(huì)觸發(fā)這一過(guò)程。

研究人員在線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)了這種機(jī)制。他們證明了同樣的過(guò)程也可以由哺乳動(dòng)物細(xì)胞驅(qū)動(dòng)；他們認(rèn)為擠壓可能是身體清除癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞的一種方式。

麻省理工學(xué)院科赫生物學(xué)教授，麥戈文腦研究所和科赫癌癥綜合研究所成員，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員，該研究的通訊作者H. Robert Horvitz說(shuō)：“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是由DNA復(fù)制失敗導(dǎo)致的，這一發(fā)現(xiàn)出乎意料，為思考和可能干預(yù)某些疾病，特別是癌癥提供了一種新的途徑?！?/p>

麻省理工學(xué)院博士后Vivek Dwivedi是這篇論文的主要作者，這篇論文刊登在《Nature》雜志上。論文的其他作者還有倫敦國(guó)王學(xué)院研究員Carlos Pardo-Pastor、麻省理工學(xué)院研究專(zhuān)家Rita Droste、麻省理工學(xué)院博士后Ji Na Kong、麻省理工學(xué)院研究生Nolan Tucker、諾華公司科學(xué)家、前麻省理工學(xué)院博士后Daniel Denning以及倫敦國(guó)王學(xué)院生物學(xué)教授Jody Rosenblatt。

陷入細(xì)胞周期

在20世紀(jì)80年代，Dwivedi是最早分析一種叫做凋亡的程序性細(xì)胞自殺的科學(xué)家之一，這種細(xì)胞凋亡是生物體用來(lái)清除不再需要的細(xì)胞的。線蟲(chóng)，一種微小的線蟲(chóng)，正好含有959個(gè)細(xì)胞。每個(gè)細(xì)胞的發(fā)育譜系是已知的，胚胎發(fā)育每次都遵循相同的模式。在整個(gè)發(fā)育過(guò)程中，產(chǎn)生1090個(gè)細(xì)胞，131個(gè)細(xì)胞通過(guò)凋亡進(jìn)行程序性細(xì)胞自殺。

Dwivedi的實(shí)驗(yàn)室后來(lái)證明，如果這些線蟲(chóng)發(fā)生基因突變，以致它們不能通過(guò)凋亡來(lái)消除細(xì)胞，那么這131個(gè)細(xì)胞中的一些細(xì)胞反而會(huì)通過(guò)細(xì)胞擠壓來(lái)消除，這似乎可以作為細(xì)胞凋亡的后備機(jī)制。然而，這種擠壓過(guò)程是如何觸發(fā)的，仍然是個(gè)謎。

為了解開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)，Dwivedi和他的同事們對(duì)線蟲(chóng)11000個(gè)基因進(jìn)行了大規(guī)模篩選，一個(gè)接一個(gè)地敲除了使線蟲(chóng)不能進(jìn)行細(xì)胞凋亡的每個(gè)基因。這一篩選使他們能夠識(shí)別在發(fā)育過(guò)程中啟動(dòng)細(xì)胞擠壓的關(guān)鍵基因。

令研究人員驚訝的是，許多在擠壓過(guò)程中出現(xiàn)的基因都與細(xì)胞分裂周期有關(guān)。這些基因主要在細(xì)胞周期的最初階段起作用，包括啟動(dòng)細(xì)胞分裂周期和復(fù)制細(xì)胞DNA。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，最終被擠壓的細(xì)胞最初進(jìn)入細(xì)胞周期并開(kāi)始復(fù)制它們的DNA。然而，它們似乎陷入了這個(gè)階段，導(dǎo)致它們被擠出。

大多數(shù)最終被擠壓的細(xì)胞都非常小，它們是由不平等的細(xì)胞分裂產(chǎn)生的，這種分裂導(dǎo)致一個(gè)大的子細(xì)胞和一個(gè)小得多的子細(xì)胞。研究人員表明，如果他們干擾控制這一過(guò)程的基因，使兩個(gè)子細(xì)胞更接近相同的大小，正常情況下會(huì)被擠出的細(xì)胞能夠成功地完成細(xì)胞周期，而不會(huì)被擠出。

研究人員還表明，這些非常小的細(xì)胞未能完成細(xì)胞周期，是因?yàn)槿狈?fù)制DNA所需的蛋白質(zhì)和DNA構(gòu)建塊。在其他關(guān)鍵蛋白質(zhì)中，細(xì)胞可能沒(méi)有足夠的一種名為LRR-1的酶，而LRR-1是DNA復(fù)制的關(guān)鍵。當(dāng)DNA復(fù)制停滯時(shí)，負(fù)責(zé)檢測(cè)復(fù)制壓力的蛋白質(zhì)通過(guò)使一種名為CDK1的蛋白質(zhì)失活而迅速停止細(xì)胞分裂。CDK1還控制細(xì)胞粘附，因此研究人員假設(shè)，當(dāng)CDK1關(guān)閉時(shí)，細(xì)胞失去粘性并分離，導(dǎo)致擠出。

防癌

Horvitz的實(shí)驗(yàn)室隨后與Rosenblatt領(lǐng)導(dǎo)的倫敦國(guó)王學(xué)院的研究人員合作，調(diào)查哺乳動(dòng)物細(xì)胞是否也可能使用同樣的機(jī)制。在哺乳動(dòng)物中，細(xì)胞擠壓在取代腸、肺和其他器官的襯里方面起著重要作用。

研究人員使用一種名為羥基脲的化學(xué)物質(zhì)在細(xì)胞培養(yǎng)的犬腎細(xì)胞中誘導(dǎo)DNA復(fù)制應(yīng)激。這種處理方法使擠壓速率提高了四倍，研究人員發(fā)現(xiàn)擠壓后的細(xì)胞進(jìn)入了細(xì)胞周期的一個(gè)階段，DNA在被擠壓前被復(fù)制。他們還表明，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，眾所周知的抑癌基因p53參與啟動(dòng)經(jīng)歷復(fù)制應(yīng)激的細(xì)胞的擠出。

Dwivedi說(shuō)，這表明，除了其他癌癥保護(hù)作用外，p53還可能通過(guò)迫使癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞擠出來(lái)幫助消除癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞。

復(fù)制壓力是癌前或癌變細(xì)胞的特征之一。這一發(fā)現(xiàn)表明，正在經(jīng)歷復(fù)制壓力的細(xì)胞的擠壓可能是一種腫瘤抑制機(jī)制。

事實(shí)上，從海綿到哺乳動(dòng)物的許多動(dòng)物身上都可以看到細(xì)胞擠出，這使得研究人員推測(cè)，細(xì)胞擠出可能是一種非常早期的細(xì)胞消除形式，后來(lái)被涉及凋亡的程序性細(xì)胞自殺所取代。

“這種細(xì)胞消除機(jī)制只取決于細(xì)胞周期，”Dwivedi說(shuō)?！八恍枰魏蜗竦蛲瞿菢拥奶厥鈾C(jī)制來(lái)消除這些細(xì)胞，所以我們提出的是，這可能是一種原始形式的細(xì)胞消除。這意味著它可能是最早出現(xiàn)的細(xì)胞消除方法之一，因?yàn)樗蕾?lài)于有機(jī)體產(chǎn)生更多細(xì)胞的相同過(guò)程?！?/p>

原文檢索：Replication stress promotes cell elimination by extrusion