子科生物報道：近日，湖北大學生命科學學院、省部共建生物催化與酶工程國家重點實驗室李珊珊/余希嵐團隊在Nature子刊 (Nature Metabolism, 即時影響因子13.522)上以長文形式（Article）發(fā)表了題為“The SESAME complex regulates cell senescence through the generation of acetyl-CoA”《SESAME復合體通過生成乙酰輔酶A調控細胞衰老》的研究論文。湖北大學博士研究生陳晚蘋和余希嵐教授為該論文共同第一作者，李珊珊教授為該論文通訊作者，湖北大學為第一單位。

乙酰輔酶A是重要的碳代謝中間產物，通過連接分解代謝、合成代謝以及能量生成來維持細胞生長、增殖、自噬、海馬記憶等生物學過程。作為乙?；鶊F的供體，乙酰輔酶A可通過組蛋白乙酰化來調控染色體結構和基因表達。在快速增殖的細胞里，乙酰輔酶A主要來源于葡萄糖代謝；然而，在代謝壓力情況下，腫瘤細胞可利用醋酸作為替代碳源由乙酰輔酶A合成酶Acs2 生成乙酰輔酶A。由于可以作為表觀調控因子和碳源，醋酸引起了科研工作者的極大興趣。在誘導干細胞重編程中積累的醋酸會延緩細胞分化。在釀酒酵母的發(fā)酵過程中會積累高濃度的醋酸，加快細胞的衰老，縮短細胞壽命。最初，人們認為醋酸對細胞衰老的作用是由于降低了pH。然而，其它酸比如鹽酸、檸檬酸等缺乏此效果，說明醋酸調控細胞衰老不僅僅是其酸性作用。

細胞的壽命與表觀遺傳修飾有著密切的關系，比如組蛋白H4K16乙?；℉4K16ac）。H4K16ac由SAS復合物（Sas2/Sas4/Sas5）催化，由SIR復合物（Sir2/Sir3/Sir4）去乙?；?。SAS復合物催化的H4K16ac位于異染色質和常染色質的邊界區(qū)域，充當邊界因子阻止SIR復合物從端粒異染色質區(qū)域向常染色質區(qū)域擴散，進而維持端粒結構的完整性和延緩細胞衰老。在本研究中，李珊珊/余希嵐團隊首次發(fā)現醋酸通過增強SESAME復合體與乙酰轉移酶復合體SAS之間的相互作用，特異性地促進端粒附近區(qū)域組蛋白H4K16乙?；℉4K16ac）的水平，破壞端粒異染色質結構從而加速細胞衰老的分子機制。

SESAME復合體是李珊珊教授于2015年純化、鑒定并命名的一種由糖代謝酶組成的蛋白酶復合體。該復合物以丙酮酸激酶為催化亞基，通過磷酸化組蛋白H3T11來調控基因表達和增強細胞抵抗氧化壓力的能力。在今年1月份，該研究團隊在Nature子刊Nature Communications上報道SESAME復合物中的丙酮酸激酶Pyk1可通過催化端粒組蛋白H3T11磷酸化，維持端粒的異染色質結構。在本項研究中，李珊珊教授研究團隊以SESAME復合物中的Acs2亞基為主要研究對象，首次發(fā)現SESAME復合體可以與催化H4K16乙?；腟AS復合體相互作用。通過相互作用，SESAME復合物給SAS復合物提供高濃度的局部乙酰輔酶A，特異性地促進H4K16乙?；?。同時，SESAME復合物可以穩(wěn)定SAS復合物的結構完整性（圖2），進一步增強端粒附近組蛋白H4K16ac。增強的H4K16ac可進一步招募溴區(qū)結構域蛋白Bdf1在端粒附近區(qū)域的結合，從而阻止SIR復合物從異染色質向常染色質區(qū)域擴散，維持端粒異染色質結構的完整性。

在有醋酸存在的情況下，SESAME復合物的作用便發(fā)生了變化。醋酸可特異性地增強SESAME復合體和SAS復合體之間的相互作用，從而特異性增加端粒附近的H4K16ac，促使更多的Bdf1蛋白結合，導致SIR復合物從端粒區(qū)域滑落和端粒異染色質結構的破壞，進而加速細胞衰老。該研究發(fā)現了醋酸促進細胞衰老的一種新的表觀遺傳調控機制。

該研究團隊吳銀盛博士研究生進一步在血管內皮細胞里也發(fā)現醋酸不僅可加快血管內皮細胞的衰老（圖3），而且醋酸加速細胞衰老的機制在內皮細胞里高度保守。Acs2、Sas2的同源蛋白ACSS2和hMOF也有相互作用，共同介導醋酸對H4K16ac、端粒長度和細胞衰老的影響。過表達Sir2同源基因SIRT1可回復醋酸對衰老的影響。為代謝調控與表觀遺傳機制研究提供了新的研究思路，為代謝干預衰老提供了重要的理論依據。

李珊珊教授和余希嵐教授團隊一直從事糖代謝調控衰老與腫瘤發(fā)生的表觀遺傳學研究。自2015年底加盟湖北大學生命科學學院以來，以湖北大學為第一單位在Nature Metabolism (即時IF=13.522)、Nature Communications (IF=12.121)、Nucleic Acids Research (2篇，IF=11.502)、Oncogene (IF=7.971)等國際知名權威期刊上發(fā)表多篇高水平文章，并獲得國家自然科學基金面上項目、青年項目、湖北省杰青項目等多項國家級和省部級科研項目的支持。