子科生物報(bào)道：來自免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)MPI的研究人員，以及來自弗萊堡大學(xué)、里昂、牛津大學(xué)和孟菲斯圣裘德兒童研究醫(yī)院的同事們，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞利用垃圾DNA片段中的RNA分子來增強(qiáng)它們在化療后的激活。

HSC的覺醒性炎癥

造血干細(xì)胞位于造血系統(tǒng)的頂端，可以產(chǎn)生包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的大多數(shù)血細(xì)胞。正常情況下，造血干細(xì)胞在骨髓中保持休眠狀態(tài)，以保持其長期的自我更新潛能，防止干細(xì)胞衰竭。然而，在化療時(shí)，它們“被迫”退出靜止?fàn)顟B(tài)并開始循環(huán)?！霸煅杉?xì)胞對化療的反應(yīng)是開始增殖。我們知道炎癥信號是星狀細(xì)胞活化的關(guān)鍵，但我們?nèi)匀徊煌耆私膺@是如何發(fā)生的，”弗萊堡免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)MPI的小組組長Eirini Trompouki說。

化療引起的炎癥和垃圾RNA之間的聯(lián)系

有趣的是，她和她的團(tuán)隊(duì)觀察到，化療后，除了“經(jīng)典”編碼基因的RNA外，其他RNA分子也在造血干細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄。這些rna的一部分源于活性或非活性轉(zhuǎn)座因子。轉(zhuǎn)座因子是病原體(如病毒或細(xì)菌)的殘余物，經(jīng)過數(shù)百萬年的進(jìn)化已整合到基因組中。研究人員經(jīng)常把這些在人類和老鼠基因組中占主導(dǎo)地位超過三分之一，但似乎缺乏特定功能的廣泛遺傳物質(zhì)鏈視為“垃圾DNA”。

一旦研究小組注意到這些元素的RNA在化療后增加，問題就變成了:“轉(zhuǎn)座因子RNA和化療后觀察到的增加的炎癥信號之間有聯(lián)系嗎?”該研究的第一作者Thomas Clapes解釋說。的確，造血干細(xì)胞表達(dá)了一些可以引起炎癥的受體，但它們主要與免疫細(xì)胞相關(guān)，它們的作用是感知病毒RNA。Aikaterini Polyzou說:“我們假設(shè)這些受體也可以與轉(zhuǎn)座因子RNA結(jié)合?！笨茖W(xué)家們的數(shù)據(jù)顯示，轉(zhuǎn)座因子RNA可以與免疫受體MDA5結(jié)合，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致造血干細(xì)胞脫離靜止?fàn)顟B(tài)并開始增殖?！叭绻麤]有這些相互作用，星狀細(xì)胞的激活會變得更慢，效率也更低。這表明，RNA檢測可能不是造血再生所必需的，但有助于增強(qiáng)化療后的血液再生，”Thomas Clapes, Aikaterini Polyzou和Pia Prater說。

機(jī)制或適應(yīng)嗎?

這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解造血再生的分子基礎(chǔ)，特別是化療后。然而，研究結(jié)果也指出，轉(zhuǎn)座因子RNA在細(xì)胞發(fā)育轉(zhuǎn)化過程中被使用。細(xì)胞從不活躍的靜止?fàn)顟B(tài)過渡到活躍的增殖狀態(tài)意味著基因組的大規(guī)模重組。例如，細(xì)胞需要關(guān)閉負(fù)責(zé)節(jié)能模式的基因，打開促進(jìn)新陳代謝或細(xì)胞周期的基因。Eirini Trompouki說:“有趣的是，細(xì)胞利用轉(zhuǎn)座因子或其他重復(fù)rna來微調(diào)和適應(yīng)它們需要改變的狀態(tài)，例如在壓力之后，比如化療，甚至是在生理壓力信號(如發(fā)育或衰老)之后?！笨茖W(xué)家們認(rèn)為，RNA的使用是細(xì)胞感知和緩沖轉(zhuǎn)錄的一種方式。Eirini Trompouki說:“我們還有很多事情要去發(fā)現(xiàn)，以便理解RNA感應(yīng)是否是一種進(jìn)化適應(yīng)，用于高細(xì)胞可塑性的情況下，以微調(diào)細(xì)胞的命運(yùn)決定?！?/p>

Journal Reference:

1. Thomas Clapes, Aikaterini Polyzou, Pia Prater,  Sagar, Antonio Morales-Hernández, Mariana Galvao Ferrarini, Natalie Kehrer, Stylianos Lefkopoulos, Veronica Bergo, Barbara Hummel, Nadine Obier, Daniel Maticzka, Anne Bridgeman, Josip S. Herman, Ibrahim Ilik, Lhéanna Klaeylé, Jan Rehwinkel, Shannon McKinney-Freeman, Rolf Backofen, Asifa Akhtar, Nina Cabezas-Wallscheid, Ritwick Sawarkar, Rita Rebollo, Dominic Grün, Eirini Trompouki. Chemotherapy-induced transposable elements activate MDA5 to enhance haematopoietic regeneration. Nature Cell Biology, 2021; DOI: 10.1038/s41556-021-00707-9